Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und zielgesteuerte Infusion (TCI)

Pharmakokinetik beschreibt, was der Körper mit dem Wirkstoff macht: Verteilung und Elimination. Pharmakodynamik beschreibt, was der Wirkstoff mit dem Körper macht. In der Anästhesie greifen beide ineinander, weil Wirkstoffe mit engem therapeutischem Bereich innerhalb von Minuten angeflutet, gehalten und wieder beendet werden. Drei Größen tragen den größten Teil der Logik.

Verteilungsvolumen, Clearance, Halbwertszeit

Das Verteilungsvolumen ist ein Rechenvolumen: die Menge im Körper geteilt durch die Konzentration im Plasma. Es kann weit über dem Körpervolumen liegen, wenn ein Wirkstoff sich im Gewebe anreichert, wie Fentanyl oder Propofol. Die Clearance ist das Plasmavolumen, das pro Zeit vollständig vom Wirkstoff befreit wird; sie bestimmt die Erhaltungsdosis. Die Eliminationshalbwertszeit folgt aus beiden: Sie ist proportional zum Verteilungsvolumen und umgekehrt proportional zur Clearance (t½ = 0,693 mal V durch Cl). Eine lange Halbwertszeit kann deshalb von großer Verteilung oder von geringer Clearance herrühren, mit ganz unterschiedlichen Folgen.

Zwei einfache Beziehungen tragen weit: Die Aufsättigungsdosis, die eine Zielkonzentration sofort erreicht, ist Zielkonzentration mal Verteilungsvolumen. Die Infusionsrate, die sie im Gleichgewicht hält, ist Zielkonzentration mal Clearance. Weil sich Anästhetika aber nicht in einem einzigen Volumen verteilen, stimmt die erste Beziehung nur näherungsweise. Das führt zu den Kompartimentmodellen in Lektion 2.

Nach einer Bolusgabe fällt die Plasmakonzentration zunächst rasch, weil der Wirkstoff in gut durchblutete Gewebe umverteilt, dann langsamer, weil er in Muskel und Fett wandert, und schließlich sehr langsam, wenn nur noch die Elimination wirkt. Diesen Verlauf bilden Drei-Kompartiment-Modelle ab: ein zentrales Kompartiment mit dem Blut, ein schnelles peripheres und ein langsames, tiefes Kompartiment. Die Konstanten k12, k21, k13 und k31 beschreiben die Flüsse zwischen ihnen, k10 die Elimination.

Kontextsensitive Halbwertszeit

Die Eliminationshalbwertszeit beschreibt die letzte, langsamste Phase und sagt wenig darüber, wie schnell eine Patientin nach einer Infusion aufwacht. Maßgeblich ist, wie lange es dauert, bis die Plasmakonzentration nach dem Ende einer Infusion auf die Hälfte fällt. Diese Zeit hängt von der Dauer der Infusion ab, dem Kontext, und heißt deshalb kontextsensitive Halbwertszeit (Hughes 1992). Nach kurzer Infusion sind die Speicher leer und nehmen Wirkstoff auf, die Konzentration fällt schnell. Nach langer Infusion sind sie gefüllt und liefern zurück, die Konzentration fällt langsam.

Die Unterschiede zwischen den Opioiden sind groß. Bei Fentanyl steigt die kontextsensitive Halbwertszeit nach mehrstündiger Infusion auf mehrere Stunden. Bei Sufentanil und Propofol bleibt sie auch nach acht Stunden unter etwa 40 Minuten. Remifentanil wird von unspezifischen Esterasen in Blut und Gewebe gespalten; seine kontextsensitive Halbwertszeit liegt unabhängig von der Dauer bei 3 bis 4 Minuten (Kapila 1995). Für das Aufwachen ist oft nicht die Halbierung, sondern ein Abfall um 70 oder 80 % nötig; diese Zeiten sind noch länger und noch stärker vom Kontext abhängig.

Probieren Sie aus: Stellen Sie beim Profil mit großem tiefem Speicher die Dauer von 60 auf 480 Minuten. Die Zeit bis zum Abfall auf die Hälfte vervielfacht sich, beim Profil mit kleinem Speicher bleibt sie nahezu gleich.

Die Wirkung entsteht nicht im Plasma, sondern im Gehirn oder am Rückenmark. Zwischen Plasmakonzentration und Wirkung besteht deshalb eine zeitliche Verzögerung, die Hysterese. Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Modelle beschreiben sie mit einem kleinen Effektkompartiment, das mit der Geschwindigkeitskonstante ke0 dem Plasma folgt. Aus ke0 und der Plasmakinetik ergibt sich die Zeit bis zum Wirkgipfel nach einem Bolus.

Die Zeit bis zum Wirkgipfel unterscheidet sich deutlich: etwa 1,4 Minuten für Alfentanil, 3,6 Minuten für Fentanyl und 5,6 Minuten für Sufentanil (Shafer und Varvel 1991), für Propofol und Remifentanil jeweils rund 1,5 bis 2 Minuten. Daraus folgen praktische Regeln. Ein Opioid wird so rechtzeitig vor der Laryngoskopie gegeben, dass sein Gipfel mit dem Reiz zusammenfällt: Fentanyl einige Minuten vorher, Remifentanil kurz vorher. Wer nach einem Bolus nachdosiert, bevor der Gipfel erreicht ist, überdosiert, weil der Effektort noch steigt. Bei älteren Menschen und bei niedrigem Herzzeitvolumen verzögert sich der Gipfel zusätzlich.

Die zielgesteuerte Infusion (Target Controlled Infusion, TCI) überträgt die Kompartimentmodelle in eine Spritzenpumpe. Die Anwenderin gibt keine Rate ein, sondern eine Zielkonzentration im Plasma oder am Effektort. Die Pumpe berechnet aus Modell und Patientendaten fortlaufend, welche Bolus- und Infusionsraten diese Konzentration erreichen und halten. Nach einer Erhöhung des Ziels gibt sie einen Bolus und steigert dann die Rate; nach einer Senkung pausiert sie, bis das Modell die neue Konzentration vorhersagt.

Zwei Punkte sind für die Sicherheit entscheidend. Erstens sind die Konzentrationen Modellvorhersagen, keine Messwerte; die tatsächlichen Konzentrationen weichen im Mittel um 20 bis 30 % ab (Absalom 2016). Die Zielkonzentration wird deshalb nach der klinischen Wirkung titriert, nicht als fester Wert übernommen. Zweitens gelten die Modelle nur innerhalb der Population, aus der sie stammen. Die Formel von James für die fettfreie Masse, die das Schnider-Modell nutzt, liefert bei ausgeprägter Adipositas paradox fallende und schließlich unplausible Werte; viele Pumpen begrenzen deshalb die Eingaben. Das Marsh-Modell skaliert das zentrale Volumen mit dem Gesamtgewicht und berechnet bei Adipösen hohe Anfangsdosen. Für diese Gruppe wurde das Eleveld-Modell entwickelt.

Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung der Anästhetika ist steil. Sie folgt einer sigmoiden Kurve mit der Konzentration für den halbmaximalen Effekt (EC50) und einem Steilheitsparameter. Je steiler die Kurve, desto kleiner der Bereich zwischen zu flach und zu tief. Zwischen Personen streut die EC50 erheblich, was die Titration nach Wirkung zwingend macht.

Interaktion von Hypnotikum und Opioid

Hypnotika und Opioide verstärken sich überadditiv. Im Isobologramm liegt die Linie gleicher Wirkung unterhalb der Geraden, die eine rein additive Wirkung beschreiben würde. Für die Toleranz der Laryngoskopie genügen deshalb deutlich geringere Konzentrationen beider Stoffe als jeweils allein. Response-Surface-Modelle beschreiben die gemeinsame Wirkung als Fläche über beiden Konzentrationen (Bouillon 2004). Praktisch bedeutet das: Eine moderate Opioidkonzentration senkt den Hypnotikabedarf stark, sehr hohe Opioidkonzentrationen bringen nur noch wenig Zusatznutzen und verlängern das Aufwachen, wenn das Opioid einen großen Speicher hat. Welche Kombination am schnellsten aufwachen lässt, hängt deshalb von der Kinetik beider Stoffe ab (Vuyk 1997).

Dasselbe Prinzip gilt für volatile Anästhetika: Opioide senken deren MAC deutlich. Benzodiazepine, Alpha-2-Agonisten und Ketamin wirken ebenfalls überadditiv. Wer mehrere zentral wirksame Stoffe kombiniert, muss jede einzelne Dosis senken und das Ergebnis klinisch und, wo verfügbar, am prozessierten EEG kontrollieren.

Die meisten Dosierungen in Fachinformationen beziehen sich auf das Körpergewicht normalgewichtiger Erwachsener mittleren Alters. Abweichungen von dieser Referenz verlangen eine bewusste Wahl der Bezugsgröße, des Dosisskalars.

Adipositas

Bei Adipositas nimmt das Fett stärker zu als das Blutvolumen, das Herzzeitvolumen und die fettfreie Masse. Die Anfangsdosis eines lipophilen Hypnotikums richtet sich nach dem zentralen Volumen und dem Herzzeitvolumen, die eher mit der fettfreien Masse wachsen; Erhaltungsdosen richten sich nach der Clearance. Daraus ergeben sich Empfehlungen für Dosisskalare (Ingrande und Lemmens 2010).

Die fettfreie Masse lässt sich nach Janmahasatian (2005) berechnen: für Männer 9 270 mal Gewicht geteilt durch (6 680 plus 216 mal BMI), für Frauen 9 270 mal Gewicht geteilt durch (8 780 plus 244 mal BMI). Das Idealgewicht nach Devine beträgt für Männer 50 kg plus 0,91 kg je Zentimeter über 152,4 cm, für Frauen 45,5 kg plus 0,91 kg je Zentimeter.

Alter, Leber, Niere

Im Alter sinken zentrales Volumen und Clearance, und das Gehirn reagiert empfindlicher. Für Remifentanil halbiert sich die benötigte Konzentration zwischen 20 und 80 Jahren etwa (Minto 1997), für Propofol ist der Effekt ähnlich gerichtet. Einleitungsdosen werden deshalb deutlich reduziert und langsamer gegeben, weil auch das Herzzeitvolumen und damit die Anflutung zum Gehirn sinkt. Bei Leberinsuffizienz verlängert sich die Wirkung von Wirkstoffen mit hoher hepatischer Clearance; bei Niereninsuffizienz reichern sich aktive Metaboliten an, etwa Morphin-6-Glucuronid. Remifentanil und Cisatracurium werden organunabhängig abgebaut und behalten ihre Kinetik.

Merksätze

• Aufsättigung gleich Ziel mal Volumen, Erhaltung gleich Ziel mal Clearance.
• Für das Aufwachen zählt die kontextsensitive, nicht die terminale Halbwertszeit.
• Fentanyl ist nach mehrstündiger Infusion träge; Remifentanil bleibt bei 3 bis 4 Minuten.
• Nicht vor dem Wirkgipfel nachdosieren.
• TCI zeigt Modellwerte; titriert wird nach Wirkung.
• Hypnotika und Opioide wirken synergistisch: Jede Einzeldosis wird kleiner.
• Bei Adipositas bewusst den Dosisskalar wählen: Einleitung nach fettfreier Masse, Rocuronium nach Idealgewicht.

Aufgaben