Leukozyten und angeborene Immunabwehr

Die angeborene Abwehr ist das System, das über den Verlauf der ersten Stunden entscheidet, und genau in diesen Stunden sehen Sie die Patientinnen und Patienten. Die spezifische Abwehr mit T- und B-Zellen braucht Tage, um zu greifen; bis dahin tragen Barrieren, Phagozyten, Komplement und Zytokine die gesamte Last. Alles, was Sie am Bett beobachten, also Fieber, Leukozytose, Tachykardie, Vasodilatation und Kapillarleck, sind Anzeigen dieses Systems und nicht Nebenwirkungen des Erregers.

Daraus folgt eine unbequeme Einsicht. Der Schaden bei einer schweren Infektion entsteht in erheblichem Maß durch die Abwehr selbst. Sauerstoffradikale, Proteasen, Zytokine und aktiviertes Komplement unterscheiden nur begrenzt zwischen Erreger und eigenem Gewebe. Die Sepsis ist deshalb keine besonders schwere Infektion, sondern eine fehlgeleitete Antwort auf eine Infektion, und die Behandlung richtet sich ebenso gegen den Auslöser wie gegen die Entgleisung. Wer das System kennt, versteht auch, warum ein Intensivpatient nach zwei Wochen nicht mehr an zu viel, sondern an zu wenig Immunantwort leidet.

Die Gesamtzahl der Leukozyten im Blut liegt beim Erwachsenen zwischen 3 und 11 mal 10 hoch 9 je Liter. Von diesen sind etwa 63 Prozent Granulozyten, etwa 31 Prozent Lymphozyten und etwa 6 Prozent Monozyten. Bereits diese Verteilung ist eine Momentaufnahme des zirkulierenden Anteils; die weit überwiegende Zahl der Abwehrzellen hält sich im Knochenmark, im Gewebe und in den lymphatischen Organen auf. Das Blutbild zeigt also nicht den Bestand, sondern die gerade unterwegs befindlichen Zellen.

Die neutrophilen Granulozyten stellen den größten Teil der Granulozyten und sind die schnelle Eingreiftruppe gegen Bakterien und Pilze. Sie zirkulieren nur wenige Stunden und sterben nach ihrem Einsatz im Gewebe ab; der Eiter besteht im Wesentlichen aus ihnen. Weil sie kurzlebig sind und ständig nachgeliefert werden müssen, sinkt ihre Zahl bei gestörter Bildung rasch, und das erklärt die Gefährdung unter Chemotherapie. Eosinophile Granulozyten wirken gegen Parasiten und sind an allergischen Reaktionen beteiligt, basophile Granulozyten tragen Histamin und Heparin und arbeiten mit den Mastzellen des Gewebes zusammen.

Monozyten verlassen die Strombahn und werden im Gewebe zu Makrophagen. Daneben gibt es ortsständige Makrophagen mit eigenen Namen: die Kupffer-Sternzellen der Lebersinus, die Alveolarmakrophagen, die Mikroglia des Gehirns sowie die Makrophagen von Milz, Lymphknoten und Knochenmark. Zusammen bilden sie das mononukleäre phagozytäre System. Makrophagen sind nicht nur Fresszellen, sondern die wichtigsten Produzenten der frühen Zytokine und zugleich das Bindeglied zur spezifischen Abwehr. Die Lymphozyten tragen die spezifische Abwehr; zu ihnen gehören auch die natürlichen Killerzellen, die ohne vorherige Prägung arbeiten und deshalb zur angeborenen Seite zählen.

Die erste Verteidigungslinie ist keine Zelle, sondern eine Grenze. Haut und Schleimhäute halten Erreger mechanisch zurück; das mehrschichtige verhornte Epithel der Haut ist für Mikroorganismen praktisch undurchdringlich, solange es intakt ist. Dazu kommen chemische Bedingungen, die das Wachstum erschweren, etwa der saure pH-Wert von Haut und Magen und die Gallensäuren im Dünndarm, sowie Abwehrstoffe der Sekrete: Lysozym, das die Zellwand von Bakterien andaut, und Defensine, kleine Peptide, die in der Erregermembran Poren bilden. Mechanische Reinigung leistet das Flimmerepithel der Atemwege gemeinsam mit dem Hustenstoß, im Harntrakt der Harnfluss. Schließlich besetzt die normale Standortflora die verfügbaren Nischen.

Für die Anästhesie und Intensivmedizin ist dieser Abschnitt der praktisch wichtigste, denn wir durchbrechen diese Barrieren beruflich. Jeder Gefäßzugang, jeder Blasenkatheter, jeder Tubus, jede Drainage und jeder Hautschnitt öffnet eine Tür, die die Evolution geschlossen hatte; die Antibiotikatherapie beseitigt zusätzlich die Standortflora. Kein späteres Glied der Abwehrkette gleicht das vollständig aus.

Ist ein Erreger dennoch eingedrungen, muss er erkannt werden, und zwar ohne Vorwissen. Die angeborene Abwehr löst das über Mustererkennung. Ihre Rezeptoren richten sich nicht gegen einzelne Erreger, sondern gegen Molekülmuster, die bei ganzen Erregergruppen vorkommen und beim Menschen nicht: Lipopolysaccharide gramnegativer Bakterien, Lipoteichonsäuren grampositiver Bakterien, Mannangruppen von Pilzen, doppelsträngige Ribonukleinsäure von Viren, bakterielle Geißelproteine. Die bekannteste Gruppe dieser Mustererkennungsrezeptoren sind die Toll-ähnlichen Rezeptoren; sie sitzen teils in der Zellmembran, teils in der Membran innerer Vesikel, wo sie aufgenommenes Erbmaterial erkennen. Dieselben Rezeptoren erkennen auch körpereigene Moleküle, die dort erscheinen, wo sie nicht hingehören, etwa Bestandteile zerstörter Zellen nach einem Trauma. Damit ist erklärt, warum ein Polytrauma ohne jede Infektion dasselbe klinische Bild erzeugen kann wie eine Sepsis.

Der Weg eines neutrophilen Granulozyten zum Erreger folgt derselben Abfolge, die die vorige Einheit am Endothel beschrieben hat. Chemokine, allen voran Interleukin-8, locken die Zelle an, und sie besitzt die passenden Chemokinrezeptoren. Am aktivierten Endothel bremst sie zunächst über Selektine ab und rollt an der Wand entlang; das ist die Margination. Chemokine auf der Endotheloberfläche versetzen ihre Integrine in den hochaffinen Zustand, sie kommt zum Stehen und schiebt sich zwischen zwei Endothelzellen hindurch nach außen. Diesen Durchtritt durch die Gefäßwand nennt man Diapedese. Im Gewebe folgt die Zelle dem Konzentrationsgefälle der Lockstoffe bis zum Erreger.

Die Aufnahme selbst geschieht durch Umfließen: Die Membran stülpt sich um das Partikel und schnürt es als Phagosom nach innen ab. Das Phagosom verschmilzt mit Lysosomen, und in dem entstehenden Phagolysosom wirken drei Angriffe zusammen. Erstens sauerstoffabhängige Abtötung: Eine membranständige Oxidase erzeugt Superoxid, daraus entstehen Wasserstoffperoxid, Hydroxylradikale und über die Myeloperoxidase hypochlorige Säure; dieser Vorgang heißt oxidativer Ausbruch. Zweitens Stickstoffmonoxid in bakterizider Menge. Drittens sauerstoffunabhängige Mittel: Lysozym, Defensine, Laktoferrin, das dem Erreger Eisen entzieht, und lysosomale Proteasen. Ist das Ziel zu groß, um aufgenommen zu werden, etwa ein Wurm oder eine große Oberfläche, werden dieselben Stoffe nach außen abgegeben; dann trifft der Angriff zwangsläufig auch das eigene Gewebe. Normalerweise halten Katalase und Superoxiddismutase die Radikalkonzentration niedrig; bei aktivierten Makrophagen wird diese Zügelung absichtlich gelockert.

Die Phagozytose wird erheblich wirksamer, wenn das Ziel zuvor markiert worden ist. Diese Markierung heißt Opsonierung. Als Opsonine dienen Immunglobuline der Klassen G und M, die Komplementkomponente C3b und das Mannose-bindende Protein. Die Phagozyten tragen Rezeptoren für den konstanten Teil der Immunglobuline und für C3b und können an dem markierten Partikel sicher andocken. Bei bekapselten Bakterien wie Pneumokokken ist die Phagozytose ohne Opsonierung praktisch unmöglich, weil die Polysaccharidkapsel jeden direkten Angriff verhindert. Genau daraus erklärt sich die besondere Gefährdung von Menschen ohne Milz und die Notwendigkeit der entsprechenden Impfungen: Die Milz ist der Ort, an dem schlecht opsonierte Erreger aus dem Blut entfernt werden.

Das Komplementsystem ist eine Kaskade von Plasmaproteinen, die wie die Gerinnung durch begrenzte Spaltung aktiviert wird und sich dabei selbst verstärkt. Es kennt zwei klassische Startwege, die beide in derselben Spaltung des zentralen Faktors C3 münden. Der klassische Weg wird durch Immunglobuline ausgelöst, die bereits an einen Erreger gebunden sind, und verbindet damit die spezifische Abwehr mit der unspezifischen Wirkung. Der alternative Weg kommt ohne Antikörper aus und startet unmittelbar an Oberflächen, die dem Körper fremd sind; er ist deshalb schon bei der Erstbegegnung verfügbar. Ein dritter Weg über das Mannose-bindende Protein erkennt Zuckerstrukturen der Erregeroberfläche und lässt sich gedanklich dem alternativen Start zuordnen.

Die Wirkungen verteilen sich auf drei Produkte. Die kleinen Spaltstücke C3a, C4a und C5a bleiben löslich, locken Phagozyten an und aktivieren basophile und eosinophile Granulozyten sowie Mastzellen; da sie dabei Histaminfreisetzung, Gefäßerweiterung und erhöhte Permeabilität auslösen, heißen sie Anaphylatoxine. Das große Spaltstück C3b bleibt kovalent an der Erregeroberfläche haften und ist das wichtigste Opsonin des Systems. Die späten Komponenten C5 bis C9 lagern sich zum Membranangriffskomplex zusammen, der die äußere Membran vor allem gramnegativer Bakterien durchlöchert und sie durch Zytolyse abtötet. Weil das System sich selbst verstärkt und an jeder Oberfläche starten kann, tragen körpereigene Zellen eigene Regulatorproteine als Bremse; fallen diese aus, greift das Komplement eigene Zellen an.

Die natürlichen Killerzellen ergänzen dieses Bild für Ziele, die innerhalb von Zellen liegen. Sie erkennen virusinfizierte Zellen und Tumorzellen an deren veränderter Oberfläche, insbesondere am Verlust der normalen Selbstmarkierung, und heften sich mit ihren Rezeptoren zusätzlich an gebundene Immunglobuline. Zur Abtötung geben sie Perforine ab, die sich in der Membran der Zielzelle zu einer Pore zusammenlagern; durch diese gelangen Enzyme in die Zelle, die den programmierten Zelltod auslösen. Aktiviert werden sie durch Interferone, die zugleich in noch nicht befallenen Zellen die Virusresistenz erhöhen.

Zytokine sind kleine Botenstoffe, mit denen Abwehrzellen einander und den übrigen Körper steuern. Sie wirken in sehr niedriger Konzentration, meist über kurze Entfernung, oft auf die eigene Zelle zurück, und sie bilden Netze mit Verstärkung und Gegenregulation statt einfacher Befehlsketten. Die frühe Antwort tragen vor allem drei Stoffe aus Makrophagen: der Tumornekrosefaktor, das Interleukin-1 und das Interleukin-6. Sie erweitern die Gefäße, erhöhen die Permeabilität, veranlassen das Endothel zur Bildung von Adhäsionsmolekülen, locken Granulozyten an und lösen in der Leber die Bildung der Akutphaseproteine aus, darunter das C-reaktive Protein, Fibrinogen, Haptoglobin, Ferritin und Hepcidin. Interleukin-8 ist der klassische Lockstoff für neutrophile Granulozyten, Interferone wirken gegen Viren, und Interleukin-10 sowie der transformierende Wachstumsfaktor bremsen die Antwort wieder.

Die örtliche Entzündung fasst diese Vorgänge zusammen und zeigt sich in den fünf bekannten Zeichen. Rötung und Überwärmung entstehen durch die Erweiterung der zuführenden Gefäße, die Schwellung durch die gesteigerte Permeabilität der postkapillären Venolen, der Schmerz durch Reizung und Sensibilisierung der Nozizeptoren mittels Bradykinin, Prostaglandinen und Protonen; die eingeschränkte Funktion ist die Folge aller vier. Biologisch sind diese Zeichen kein Schaden, sondern Zweck: Die Mehrdurchblutung bringt Zellen und Plasmaproteine heran, die Permeabilität lässt sie austreten, und der Schmerz erzwingt die Schonung.

Das Fieber ist keine Überhitzung, sondern eine geregelte Verstellung des Sollwerts. Der Tumornekrosefaktor, Interleukin-1 und Interleukin-6 wirken als endogene Pyrogene auf den Hypothalamus, wo sie über Prostaglandin E2 den Sollwert der Körperkerntemperatur anheben. Die Regelung selbst bleibt vollständig intakt, sie arbeitet nur auf ein höheres Ziel hin: Im Anstieg friert die Patientin, hat kalte Akren und zittert, weil die Isttemperatur unter dem neuen Sollwert liegt; beim Fieberabfall ist sie warm und schwitzt. Die Grundlagen der Temperaturregelung und ihrer Stellglieder stehen in Kachel 01. Klinisch ist die Unterscheidung wichtig, weil Anästhesie und Sedierung die Stellglieder lähmen: Ein narkotisierter Patient kann weder zittern noch die Hautdurchblutung angemessen drosseln, sodass seine Temperatur eher der Umgebung als seinem Sollwert folgt.

Sepsis ist definiert als eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung durch eine fehlregulierte Antwort des Körpers auf eine Infektion. Der entscheidende Begriff ist die Fehlregulation. Nicht die Erregerlast erzeugt das Krankheitsbild, sondern der Verlust der örtlichen Begrenzung: Zytokine, aktiviertes Komplement und aktivierte Leukozyten wirken nicht mehr nur am Herd, sondern überall. Das Endothel schaltet großflächig um, wie im vorigen Unterkapitel beschrieben, und daraus folgen Kapillarleck, Mikrothrombosierung und Vasoplegie. Die Zeichen der örtlichen Entzündung erscheinen als Ganzkörperbefund: Vasodilatation statt umschriebener Rötung, generalisiertes Ödem statt umschriebener Schwellung, Fieber statt Überwärmung einer Stelle.

Auf diese überschießende Phase folgt bei vielen Patientinnen und Patienten eine zweite, gegensinnige. Die gegenregulatorischen Zytokine überwiegen, Lymphozyten sterben in großer Zahl durch programmierten Zelltod, und die Monozyten verlieren ihre Fähigkeit zur Antigenpräsentation. Diesen Zustand nennt man Immunparalyse. Er ist messbar, und zwar an der Expression des Präsentationsmoleküls HLA-DR auf Monozyten und an der Zahl der Lymphozyten im Blut. Klinisch zeigt er sich nicht als neues Symptom, sondern als Ausbleiben von Symptomen: kein Fieber mehr, keine Leukozytose mehr, dafür Zweitinfektionen mit Erregern, die einen Gesunden nicht krank machen, Reaktivierung schlummernder Viren und eine Wundheilung, die nicht vorangeht. Ein Intensivpatient in der dritten Woche ist immunologisch nicht in derselben Lage wie am ersten Tag, und die Behandlung muss das berücksichtigen.

Praktisch bedeutet das dreierlei. Fieber und Leukozytose sind weder empfindliche noch spezifische Zeichen einer Infektion. Die einzige sicher wirksame Maßnahme gegen die Fehlregulation ist die Beseitigung ihres Auslösers, also Herdsanierung und rechtzeitige wirksame antiinfektive Therapie, ergänzt durch die Stützung der ausgefallenen Organfunktionen. Und eine unspezifische Immunsuppression ist in der späten Phase besonders ungünstig, weil sie auf ein bereits gelähmtes System trifft.

Stellen Sie sich die Abwehr als vier hintereinanderliegende Linien mit unterschiedlicher Reaktionszeit vor. Die erste Linie ist die Barriere und wirkt in Nullzeit, solange sie geschlossen ist. Die zweite Linie ist die Erkennung durch Mustererkennungsrezeptoren und das Komplement; sie arbeitet in Sekunden bis Minuten, braucht kein Vorwissen und ist an jedem Ort sofort verfügbar. Die dritte Linie ist die Einwanderung der Zellen aus der Strombahn und die Phagozytose; sie braucht Minuten bis Stunden und erzeugt die sichtbare Entzündung. Die vierte Linie ist die spezifische Abwehr; sie braucht Tage, ist dafür genau und merkt sich das Ergebnis.

Jede Linie hat einen Preis, und der Preis steigt nach hinten. Die Barriere kostet nichts, die Erkennung wenig, die Phagozytose bereits eigenes Gewebe, und die vollentfaltete systemische Antwort kostet Kreislauf, Gerinnung und Organfunktion. Die Evolution hat deshalb an jede Linie eine Bremse gebaut: Regulatorproteine gegen das Komplement, Katalase und Superoxiddismutase gegen die Radikale, Interleukin-10 gegen die Zytokine. Gesundheit ist nicht die Abwesenheit der Antwort, sondern ihre örtliche Begrenzung.

Daraus folgen zwei Fragen am Bett. Welche Linie ist bei diesem Patienten durchbrochen, durch mich oder durch die Krankheit? Und in welcher Phase befindet sich seine Antwort, in der überschießenden oder in der erschöpften? Die erste Frage führt zur Ursache, die zweite dazu, wie die Befunde zu lesen sind. Ein Patient in der erschöpften Phase mit normalem Blutbild und ohne Fieber kann schwerer infiziert sein als einer mit 39 Grad Celsius und einer Leukozytenzahl von 18 mal 10 hoch 9 je Liter.

Was verändert die Anästhesie?

• Jeder Zugang, jeder Katheter, jeder Tubus und jede Drainage durchbricht die erste Verteidigungslinie. Indikation, steriles Arbeiten und die frühe Entfernung nicht mehr benötigter Fremdkörper sind deshalb Immuntherapie im wörtlichen Sinn.
• Der Tubus schaltet Hustenstoß und mukoziliären Transport weitgehend aus. Das erklärt die beatmungsassoziierte Pneumonie besser als jede Erregereigenschaft.
• Hypothermie beeinträchtigt Granulozytenfunktion und Wundheilung und erhöht die Rate an Wundinfektionen. Normothermie ist eine Maßnahme der Infektionsprophylaxe.
• Operatives Trauma, Transfusion, Schmerz und Stresshormone dämpfen die zelluläre Abwehr vorübergehend. Suffiziente Analgesie und zurückhaltende Transfusion sind auch aus dieser Sicht sinnvoll.
• Hyperglykämie beeinträchtigt Phagozytose und Chemotaxis der Granulozyten. Sie ist perioperativ häufig und gut behandelbar.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Neutropenes Fieber unter Chemotherapie: Die Zahl der kurzlebigen Granulozyten bricht zuerst ein, und weil die Entzündungszeichen ohne diese Zellen fehlen, ist Fieber oft das einzige Warnzeichen.
• Überwältigende Infektion nach Milzentfernung durch bekapselte Bakterien, weil das Organ fehlt, in dem schlecht opsonierte Erreger aus dem Blut entfernt werden. Impfung und ein Notfallausweis sind Standard.
• Kapillarleck und Vasoplegie in der Sepsis als Folge derselben Mediatoren, die örtlich die Entzündung erzeugen, hier jedoch systemisch.
• Sepsisbild ohne Erreger nach Polytrauma, Verbrennung, Pankreatitis oder Reanimation, weil dieselben Rezeptoren auch körpereigene Bruchstücke zerstörter Zellen erkennen.
• Immunparalyse in der zweiten und dritten Woche mit Zweitinfektionen, Reaktivierung schlummernder Viren und ausbleibender Wundheilung bei zugleich unauffälligem Blutbild und fehlendem Fieber.
• Thrombozytopenie und Gerinnungsaktivierung als Teil der Entzündungsantwort, weil Zytokine, Komplement, Endothel und Hämostase eine einzige Einheit bilden.

• Fieber sei eine gestörte Temperaturregelung. Die Regelung arbeitet unverändert, nur auf einen angehobenen Sollwert. Das Zittern im Anstieg ist eine sinnvolle Antwort auf die Differenz, kein Ausfall.
• Die Leukozytenzahl bilde die Abwehrkraft ab. Sie zählt zirkulierende Zellen. Margination, Verteilung im Gewebe und die Funktion der Zellen gehen nicht in den Wert ein, und bei Immunparalyse ist er oft normal.
• Sepsis sei eine besonders schwere Infektion. Sie ist eine fehlregulierte Antwort auf eine Infektion. Die Organfunktionsstörung entsteht wesentlich durch die Antwort selbst, nicht durch die Erregerlast.
• Die angeborene Abwehr sei unspezifisch und deshalb grob. Sie erkennt sehr gezielt Molekülmuster ganzer Erregergruppen und verbindet sich über Opsonierung und Komplement eng mit der spezifischen Abwehr.
• Ein erhöhtes C-reaktives Protein beweise eine bakterielle Infektion. Es ist ein Akutphaseprotein und steigt bei jeder ausreichend starken Entzündung, auch nach Operation, Trauma und bei Autoimmunerkrankungen.

Merksätze

• Die erste Verteidigungslinie ist eine Grenze, keine Zelle. Jeder Katheter und jeder Tubus öffnet sie.
• Die angeborene Abwehr erkennt Muster, nicht Individuen. Deshalb wirkt sie sofort und deshalb antwortet sie auch auf Trauma ohne Erreger.
• Opsonierung entscheidet über den Erfolg der Phagozytose. Ohne Immunglobulin oder C3b bleiben bekapselte Bakterien unangreifbar.
• Klassischer und alternativer Weg des Komplements münden in derselben Spaltung von C3: C3b opsoniert, C5a lockt an, C5 bis C9 durchlöchern.
• Fieber ist ein verstellter Sollwert, Sepsis eine entgrenzte Antwort und Immunparalyse deren Erschöpfung. Das Fehlen von Zeichen ist in der dritten Woche selbst ein Zeichen.

Aufgaben