Überempfindlichkeit, Blutgruppen und Transfusionsreaktionen

Zwei immunologische Notfälle entwickeln sich schneller, als jede Diagnostik antworten kann: die Anaphylaxie und die Fehltransfusion im AB0-System. In beiden Fällen ist der Antikörper bereits vorhanden, bevor der Auslöser gegeben wird, und deshalb beginnt die Reaktion in Sekunden bis Minuten. Beide treffen Sie regelhaft in der Anästhesie, und beide zeigen sich unter Narkose nicht als Beschwerde, sondern als Zahl am Monitor.

Die übrigen Reaktionen laufen langsamer und werden gerade deshalb häufig verkannt. Ein Arzneimittelexanthem nach drei Tagen, ein Temperaturanstieg eine Stunde nach der Transfusion, eine Atemverschlechterung sechs Stunden danach: jedes dieser Bilder hat einen anderen Mechanismus und eine andere Konsequenz. Dieses Unterkapitel ordnet die Mechanismen. Indikation, Durchführung und Management der Transfusion einschließlich der Massivtransfusion stehen in der Einheit Hämotherapie des Moduls Intensivmedizin und werden hier nicht wiederholt.

Eine Überempfindlichkeitsreaktion ist keine fehlerhafte, sondern eine überschießende und fehlgerichtete Immunantwort. Das Antigen ist an sich meist harmlos; erst durch die Reaktion wird es zum Allergen. Auch kleine Moleküle können auslösen, sofern sie an körpereigene Proteine binden; man nennt sie dann unvollständige Antigene. Der Schaden entsteht in allen vier Typen nicht durch das Allergen selbst, sondern durch die ausgelöste Entzündung.

Die Einteilung folgt zwei Fragen: Welcher Träger vermittelt die Reaktion, und wie lange dauert es bis zum Maximum. Antikörpervermittelte Reaktionen sind schnell, weil der Antikörper zum Zeitpunkt des Kontakts bereits vorliegt. T-zellvermittelte Reaktionen sind langsam, weil erst Zellen einwandern und Makrophagen aktiviert werden müssen. Genau diese Zeitachse ist am Krankenbett das verlässlichste Unterscheidungsmerkmal.

Der Erstkontakt verläuft klinisch stumm. Das Allergen wird von einer B-Zelle aufgenommen und einer T-Helferzelle des zweiten Differenzierungswegs präsentiert; die entstehenden Plasmazellen bilden Immunglobulin E. Dieses zirkuliert kaum, sondern bindet mit seinem antigenunabhängigen Ende an Mastzellen der Haut, der Schleimhäute und der Gefäßwände sowie an basophile Granulozyten. Damit ist die Sensibilisierung abgeschlossen: Die Zellen tragen nun eine geladene Oberfläche, und niemand merkt davon etwas.

Beim erneuten Kontakt bindet das Allergen an die bereits sitzenden Antikörper und vernetzt mehrere von ihnen. Das genügt als Auslöser. Die Mastzelle entleert ihre vorgefertigten Granula innerhalb von Sekunden und bildet zusätzlich neue Mediatoren. Histamin erweitert die Gefäße und erhöht die Permeabilität, Leukotriene verengen die Bronchien und verstärken die Permeabilität, der plättchenaktivierende Faktor unterhält die Entzündung. Tryptase tritt ebenfalls aus und ist deshalb als Marker der Mastzellaktivierung verwertbar.

Bei örtlich begrenzter Reaktion entstehen Quaddeln, Schleimhautschwellung oder Bronchospasmus. Wird der Mediatorschwall systemisch, addieren sich drei Wirkungen zum anaphylaktischen Schock: eine ausgeprägte Weitstellung der Gefäße, ein Verlust von Plasma ins Interstitium und eine Verengung der Atemwege. Der Kreislauf bricht damit nicht wegen eines Blutverlusts ein, sondern weil der zu füllende Raum plötzlich viel größer und zugleich undicht geworden ist. Adrenalin wirkt hier kausal, weil es die Gefäße verengt, die Bronchien weitet und die weitere Mediatorfreisetzung bremst.

Zwei Besonderheiten sind perioperativ wichtig. Erstens können Mastzellen auch ohne Immunglobulin E direkt zur Freisetzung gebracht werden; das klinische Bild ist dann nicht unterscheidbar, obwohl keine Sensibilisierung vorliegt. Zweitens fehlen unter Narkose Juckreiz, Unruhe und Luftnot als Warnzeichen, und die Haut liegt unter der Abdeckung. Der erste sichtbare Befund ist häufig ein Blutdruckabfall, ein steigender Beatmungsdruck oder ein abfallendes Kohlendioxid am Ende der Ausatmung.

Die Blutgruppenmerkmale des AB0-Systems sind Zuckerstrukturen von Glykolipiden und Glykoproteinen der Erythrozytenmembran. Wer das Merkmal A trägt, hat im Plasma regelhaft Antikörper gegen B; wer B trägt, hat Antikörper gegen A; die Gruppe 0 trägt keines der beiden Merkmale und besitzt beide Antikörper; die Gruppe AB trägt beide Merkmale und besitzt keinen der beiden Antikörper. Diese Antikörper heißen natürlich, weil sie ohne vorherige Transfusion und ohne Schwangerschaft entstehen, ausgelöst durch kreuzreagierende Zuckerstrukturen der Umwelt und der Darmflora im ersten Lebensjahr.

Aus dieser Vorabpräsenz folgt die gesamte Dramatik der Fehltransfusion. Sie ist keine Primärantwort, die Tage benötigt, sondern eine Reaktion mit bereits vorhandenem Antikörper. Die AB0-Antikörper gehören überwiegend zur Klasse M und liegen im Plasma als Fünflinge vor. Ein solches Molekül besitzt zehn Bindungsstellen, verklebt deshalb Erythrozyten hochwirksam zu Agglutinaten und aktiviert das Komplementsystem über den klassischen Weg besonders stark. Der Membranangriffskomplex perforiert die Erythrozytenmembran, und die Zellen platzen noch in der Strombahn. Es handelt sich also um eine intravasale Hämolyse, die innerhalb von Minuten nach Beginn der Transfusion einsetzt und mit freiem Hämoglobin, Komplementaktivierung und Kreislaufreaktion einhergeht.

Weil Antikörper der Klasse M die Plazenta nicht überschreiten, führt eine AB0-Unverträglichkeit zwischen Mutter und Kind in der Regel nicht zu einer schweren fetalen Hämolyse. Und weil im Plasma einer Konserve Antikörper mitgegeben werden, ist die verbreitete Vorstellung vom Universalspender nur für Erythrozytenkonzentrate mit geringem Plasmaanteil tragfähig; bei Plasma gilt die umgekehrte Zuordnung.

Die Merkmale des Rhesussystems sind Proteine der Erythrozytenmembran. Das Merkmal D ist das stärkste Immunogen; wer es trägt, gilt als rhesuspositiv, wer es nicht trägt, als rhesusnegativ. Der entscheidende Unterschied zum AB0-System ist, dass hier keine natürlichen Antikörper vorkommen. Ein rhesusnegativer Mensch bildet Anti-D erst, nachdem er mit D-positiven Erythrozyten in Berührung gekommen ist, sei es durch eine Transfusion oder durch eine Schwangerschaft. Diese Sensibilisierung durchläuft eine vollständige Primärantwort und bleibt zunächst klinisch stumm.

Daraus ergeben sich zwei klinische Konsequenzen. Erstens verläuft die erste Unverträglichkeit im Rhesussystem meist ohne Sofortreaktion; die Hämolyse zeigt sich verzögert nach Tagen bis Wochen mit Abfall des Hämoglobins, Anstieg von Bilirubin und Laktatdehydrogenase sowie Abfall des Haptoglobins. Zweitens verläuft jeder weitere Kontakt rasch und schwer, weil nun Gedächtniszellen und zirkulierende Antikörper vorliegen. Anti-D gehört zur Klasse G und ist damit plazentagängig.

Für die Schwangerschaft bedeutet das: Trägt eine rhesusnegative Frau ein D-positives Kind, treten vor allem unter der Geburt fetale Erythrozyten in den mütterlichen Kreislauf über und lösen eine Sensibilisierung aus. Das erste Kind bleibt davon meist unberührt. In einer Folgeschwangerschaft passieren die mütterlichen Antikörper der Klasse G jedoch die Plazenta, binden an fetale Erythrozyten und führen zu einer fetalen Hämolyse mit Anämie, Herzinsuffizienz und schwerem Ikterus des Neugeborenen.

Die Anti-D-Prophylaxe unterbricht genau diesen Weg. Man gibt der rhesusnegativen Frau fertige Anti-D-Antikörper, die übergetretene fetale Erythrozyten abfangen und dem Abbau zuführen, bevor das mütterliche Immunsystem sie als Antigen erkennen und eine eigene Antwort aufbauen kann. Es handelt sich also um eine passive Immunisierung, deren Zweck die Verhinderung einer aktiven ist. Notwendig ist sie nicht nur nach der Geburt, sondern nach jedem Ereignis mit möglichem Übertritt fetalen Blutes, etwa nach Bauchtrauma, Fehlgeburt oder invasiver Diagnostik.

Die immunhämatologische Vorbereitung einer Transfusion besteht aus drei voneinander unabhängigen Schritten. Die Blutgruppenbestimmung ermittelt zum einen die Merkmale auf den Erythrozyten des Empfängers, zum anderen in einer Gegenprobe die im Plasma vorhandenen Antikörper; nur wenn beide Befunde zueinander passen, ist die Bestimmung gültig. Der Antikörpersuchtest prüft anschließend, ob der Empfänger irreguläre Antikörper gegen weitere Blutgruppenmerkmale gebildet hat, etwa nach früherer Transfusion oder Schwangerschaft. Die Kreuzprobe schließlich bringt Empfängerplasma mit den Erythrozyten der vorgesehenen Konserve zusammen und beantwortet damit die eigentliche Frage: Verträgt dieser Empfänger diese Einheit. Weil viele Antikörper der Klasse G allein nicht agglutinieren, wird dabei ein Zusatzschritt mit Antihumanglobulin angeschlossen, der die gebundenen Antikörper sichtbar macht. Alle drei Schritte haben eine begrenzte Gültigkeitsdauer, weil sich das Antikörperprofil nach Transfusion oder Schwangerschaft ändern kann.

Der Bedside-Test steht daneben und hat eine völlig andere Aufgabe. Er wird unmittelbar vor der Transfusion am Empfänger selbst durchgeführt und prüft ausschließlich die AB0-Merkmale. Er ersetzt weder Antikörpersuchtest noch Kreuzprobe und kann eine Unverträglichkeit in anderen Systemen nicht aufdecken. Sein Zweck ist ausschließlich die Aufdeckung einer Verwechslung von Probe, Patient oder Konserve, also des Fehlers, der zur folgenschwersten aller Transfusionsreaktionen führt. Genau deshalb ist er unverzichtbar: Das größte Risiko der Transfusion ist kein immunologisches Detail, sondern eine Vertauschung.

Fünf Reaktionen sollten Sie ohne Nachdenken auseinanderhalten können, weil sie unterschiedliche Mechanismen, unterschiedliche Zeitfenster und völlig unterschiedliche Konsequenzen haben. Drei von ihnen sind immunologisch vermittelt, eine ist eine reine Volumenfrage, und eine liegt im Grenzbereich.

Die klinisch wichtigste Unterscheidung innerhalb dieser Tabelle betrifft die beiden pulmonalen Bilder. Beide zeigen Atemnot und beidseitige Verschattungen innerhalb weniger Stunden, die Behandlung ist jedoch entgegengesetzt: Die Kreislaufüberlastung braucht Entwässerung und Druckunterstützung der Atmung, die Lungeninsuffizienz braucht eine schonende Beatmung und verträgt eine Entwässerung schlecht. Hinweisgebend sind Blutdruckverhalten, Füllungszeichen und das Ansprechen auf Diuretika.

Drei Fragen ordnen jede der hier behandelten Reaktionen ein. Die erste Frage lautet: War der Antikörper schon da. Wenn ja, beginnt die Reaktion in Sekunden bis Minuten; das gilt für die Sofortreaktion über Immunglobulin E und für die AB0-Fehltransfusion. Wenn nein, muss erst eine Primärantwort ablaufen, und die Reaktion zeigt sich verzögert oder gar nicht; das gilt für den ersten Kontakt mit dem Merkmal D und für den Erstkontakt mit jedem Allergen.

Die zweite Frage lautet: Wer ist das Ziel. Sitzt das Antigen auf einer Zelloberfläche, wird diese Zelle zerstört, und das Bild ist eine Hämolyse oder eine Zytopenie. Liegt das Antigen frei vor, entstehen Immunkomplexe, die sich in Kapillaren ablagern und dort Entzündung erzeugen. Sitzt der Antikörper selbst auf einer Zelle, nämlich Immunglobulin E auf der Mastzelle, wird nicht die Zelle zerstört, sondern ihr Inhalt freigesetzt.

Die dritte Frage lautet: Was ist der Mediator des Schadens. Bei der Sofortreaktion sind es Histamin und Leukotriene, also eine Störung von Gefäßtonus und Atemwegsweite. Bei der zytotoxischen Reaktion ist es das Komplementsystem mit freiem Hämoglobin und Gewebefaktorfreisetzung, also eine Störung von Kreislauf, Niere und Gerinnung. Bei der verzögerten Reaktion sind es aktivierte Makrophagen mit Oxidantien, also ein Gewebeschaden über Tage. Wer diese drei Fragen beantwortet, hat Reaktionstyp, Zeitfenster und Therapieprinzip bereits bestimmt.

Was verändert die Anästhesie?

• Die Narkose nimmt der Anaphylaxie ihre Frühzeichen. Juckreiz, Unruhe, Übelkeit und Luftnot können nicht geäußert werden, und die Haut liegt unter Abdeckung und Wärmedecke. Übrig bleiben Blutdruckabfall, Tachykardie, steigender Beatmungsdruck und ein fallendes Kohlendioxid am Ende der Ausatmung.
• Dieselben Zeichen erzeugt auch die Narkose selbst. Ein Blutdruckabfall nach Einleitung ist gewöhnlich, ein Bronchospasmus kann auch durch Manipulation der Atemwege entstehen. Entscheidend ist der zeitliche Zusammenhang zur Gabe einer neuen Substanz und das Ausmaß der Reaktion.
• Auch der Beginn einer Transfusion verschwindet unter Narkose als Ereignis. Fieber und Schüttelfrost bleiben aus oder werden durch die aktive Wärmung verdeckt, Flankenschmerz kann nicht angegeben werden. Deshalb ist unter Narkose auf Hypotonie ohne andere Erklärung, auf dunklen Harn und auf eine neu aufgetretene diffuse Blutung zu achten.
• Der Bedside-Test wird unter Zeitdruck und wechselnden Bedingungen durchgeführt. Da nahezu alle schweren Reaktionen auf Verwechslungen zurückgehen, ist die Identitätssicherung unmittelbar am Patienten und nicht am Vorbereitungsplatz der entscheidende Schritt.
• Eine Betablockade dämpft die Kreislaufantwort auf Adrenalin und kann eine Anaphylaxie schwerer beherrschbar machen. Umgekehrt maskiert sie die Tachykardie als Frühzeichen.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Perioperative Anaphylaxie. Typischerweise innerhalb von Minuten nach Einleitung oder nach Gabe eines Antibiotikums, eines Muskelrelaxans oder eines Desinfektionsmittels. Die Blutentnahme für Tryptase und die spätere allergologische Abklärung entscheiden darüber, ob die Substanz künftig vermeidbar ist.
• Hämolytische Sofortreaktion. Wenige Minuten nach Transfusionsbeginn, oft nach einer Verwechslung. Die Transfusion wird sofort beendet, der Zugang bleibt für Volumen und Vasopressoren erhalten, und Konserve sowie Begleitpapiere werden gesichert.
• Transfusionsassoziierte Kreislaufüberlastung. Bei alten, herz- oder niereninsuffizienten Patientinnen und Patienten, besonders bei mehreren Einheiten in kurzer Zeit. Sie ist die häufigste schwere Transfusionsreaktion und zugleich die am besten vermeidbare.
• Transfusionsassoziierte Lungeninsuffizienz. Innerhalb von sechs Stunden, mit Hypoxämie und beidseitiger Verschattung ohne Volumenüberlastung. Die Verwechslung mit einer Kreislaufüberlastung führt zu einer falschen und potenziell schädlichen Therapie.
• Verzögerte hämolytische Reaktion. Tage bis Wochen nach der Transfusion, erkennbar am unerwartet abfallenden Hämoglobin mit Hämolysezeichen. Sie ist die klinische Folge einer früheren Sensibilisierung in einem anderen System als AB0.

• Eine Allergie könne schon beim ersten Kontakt eine Sofortreaktion auslösen. Die Sofortreaktion setzt eine Sensibilisierung voraus. Ein anaphylaxieähnliches Bild beim Erstkontakt beruht auf direkter Mastzellaktivierung ohne Immunglobulin E.
• Eine AB0-Fehltransfusion zeige sich erst nach Stunden. Die Antikörper sind bereits vorhanden, deshalb beginnt die intravasale Hämolyse innerhalb von Minuten nach Transfusionsbeginn.
• Eine Rhesusunverträglichkeit sei in der ersten Schwangerschaft gefährlich. Die Sensibilisierung erfolgt meist erst unter der Geburt. Gefährdet ist das Kind einer Folgeschwangerschaft, sofern keine Prophylaxe erfolgt ist.
• Fieber unter Transfusion sei immer eine febrile nichthämolytische Reaktion. Fieber ist auch das erste Zeichen der hämolytischen Sofortreaktion. Bis zur Klärung wird die Transfusion beendet und nicht fortgesetzt.
• Jede Atemnot nach Transfusion sei eine Volumenüberlastung. Fehlen Füllungszeichen und Blutdruckanstieg und bleibt die Diurese ohne Wirkung, ist eine transfusionsassoziierte Lungeninsuffizienz wahrscheinlicher.

Merksätze

• Ist der Antikörper schon da, zählt die Reaktion in Minuten; muss er erst gebildet werden, zählt sie in Tagen.
• Das AB0-System hat natürliche Antikörper, das Rhesussystem braucht eine Sensibilisierung. Daraus folgt alles Weitere.
• Immunglobulin M agglutiniert und aktiviert Komplement, passiert aber nicht die Plazenta; Immunglobulin G passiert die Plazenta und macht die fetale Hämolyse möglich.
• Die Anti-D-Prophylaxe ist eine passive Immunisierung, die eine aktive verhindern soll.
• Die Kreuzprobe prüft die Verträglichkeit, der Bedside-Test prüft die Identität. Nur der zweite Schritt verhindert die Verwechslung.

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