Endothel, Glykokalix und Gerinnung

Jede Infusion, jedes Antibiotikum und jedes Katecholamin, das Sie geben, trifft zuerst auf das Endothel. Es ist die einzige Struktur, die mit dem gesamten zirkulierenden Blut in Berührung steht, und es entscheidet an jeder Stelle des Gefäßbaums neu, ob Thrombozyten haften, ob Thrombin entsteht, ob Leukozyten das Gefäß verlassen und wie viel Flüssigkeit im Kreislauf bleibt. Gerinnung, Entzündung, Gefäßtonus und Barrierefunktion sind aus Sicht dieser einen Zellschicht nicht vier Themen, sondern vier Funktionszustände desselben Organs.

Das erklärt Beobachtungen, die sonst zusammenhanglos bleiben. Ein Patient mit schwerer Sepsis entwickelt gleichzeitig Ödeme, Thrombozytenabfall, Mikrothromben und einen Blutdruck, der auf Volumen nicht mehr antwortet. Ein herzchirurgischer Patient ist nach dem Bypass warm, weit und katecholaminpflichtig. Eine Patientin mit Kapillarleck wird durch große Volumenmengen nicht stabiler, sondern schwerer. In allen drei Fällen ist nicht ein Organ ausgefallen, sondern die Gefäßinnenwand hat ihren Zustand gewechselt. Wer diesen Wechsel kennt, behandelt anders und erwartet anderes.

Das Endothel ist eine einzellige Schicht, die das gesamte Herz-Kreislauf-System von innen auskleidet, vom linken Ventrikel bis zur letzten Kapillare und zurück. Die Zahl seiner Zellen liegt in der Größenordnung von zehn Billionen, die Gesamtmasse in der Größenordnung eines Kilogramms. Damit ist es nach Masse und Fläche eines der größten Organe überhaupt, nur eben nicht an einem Ort, sondern über den ganzen Körper verteilt. Genau daraus folgt sein besonderes klinisches Verhalten: Es kann nicht reseziert, nicht ersetzt und nicht selektiv behandelt werden, und wenn es erkrankt, erkrankt es überall zugleich.

Endothel ist nicht überall gleich. Kontinuierliches Endothel mit dichten Zellverbindungen findet sich in Gehirn, Muskel, Lunge und Haut; im Gehirn ist es Teil der Blut-Hirn-Schranke. Gefenstertes Endothel mit Poren liegt dort, wo viel filtriert oder sezerniert wird, etwa im Nierenglomerulus, in der Darmmukosa und in endokrinen Drüsen. Diskontinuierliches, sinusoidales Endothel mit breiten Lücken und unvollständiger Basalmembran findet sich in Leber, Milz und Knochenmark, dort, wo ganze Zellen und große Proteine die Wand passieren müssen. Diese Unterschiede erklären, warum dieselbe Infusion an verschiedenen Orten unterschiedlich wirkt und warum ein Kapillarleck sich in Lunge, Darm und Muskel verschieden zeigt.

Auch funktionell sind die Abschnitte spezialisiert: Die Arteriolen stellen den Widerstand ein, die Kapillaren tauschen Stoffe aus, und die postkapillären Venolen sind der bevorzugte Ort, an dem Leukozyten austreten und Entzündungsmediatoren die Permeabilität erhöhen. Ein Kapillarleck liegt deshalb meist auf der venösen Seite der Endstrombahn.

Der Ruhezustand des Endothels ist kein passives Nichtstun, sondern eine aktiv aufrechterhaltene Leistung gegen die ständige Bereitschaft des Blutes zu gerinnen. Sie wird auf mehreren Ebenen zugleich erbracht. Gegen die Thrombozyten wirken zwei Stoffe, die das Endothel fortlaufend abgibt: Prostacyclin, ein Produkt der Cyclooxygenase, und Stickstoffmonoxid, das die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase aus Arginin bildet. Beide erhöhen in Thrombozyten die Konzentration zyklischer Nukleotide und hemmen dadurch Adhäsion und Aggregation; beide erschlaffen zugleich die glatte Gefäßmuskulatur und halten die Strombahn weit. Eine membranständige Ektonukleotidase baut zusätzlich das freigesetzte Adenosindiphosphat ab und entzieht der Plättchenaktivierung ihren wichtigsten Verstärker.

Gegen die plasmatische Gerinnung stehen drei weitere Mechanismen. Heparinähnliche Zuckerketten, also Heparansulfate der Glykokalix, binden Antithrombin und beschleunigen dessen Hemmwirkung auf Thrombin und Faktor Xa um mehrere Zehnerpotenzen; die gesunde Gefäßwand ist damit bereits eine antikoagulatorische Oberfläche. Thrombomodulin bindet Thrombin und schaltet dessen Substratspezifität um, sodass es statt Fibrinogen das Protein C aktiviert, welches gemeinsam mit Protein S die Kofaktoren Va und VIIIa zerstört. Der Inhibitor des Gewebefaktorwegs schließlich schaltet den Startkomplex aus Gewebefaktor und Faktor VIIa unmittelbar nach dessen erster Produktleistung ab. Alle drei Wege sind in der vorangegangenen Einheit entwickelt worden; hier ist entscheidend, dass sie sämtlich vom Endothel bereitgestellt werden und mit ihm verloren gehen.

Hinzu kommt, was das ruhende Endothel nicht tut: Es exponiert keinen Gewebefaktor, bietet keine negativ geladene Phospholipidoberfläche an, trägt keine Adhäsionsmoleküle für Leukozyten an seiner Oberfläche und setzt seinen von-Willebrand-Faktor nicht frei, sondern hält ihn in den Weibel-Palade-Körpern zurück. Die Blutflüssigkeit beruht damit ebenso auf unterlassenen wie auf erbrachten Leistungen.

Zwischen Blut und Endothelzelle liegt keine nackte Membran, sondern ein gelartiger Saum aus membranverankerten Proteoglykanen, vor allem den Syndecanen und Glypicanen, aus daran hängenden Glykosaminoglykanketten wie Heparansulfat, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure sowie aus eingelagerten Plasmaproteinen. Diese Schicht ist je nach Gefäßabschnitt einige Zehntelmikrometer bis über einen Mikrometer dick und damit oft mächtiger als die Endothelzelle selbst im Randbereich. Sie steht in ständigem Umbau: Was abgeschert wird, wird neu gebildet, und dieses Gleichgewicht ist störanfällig.

Die Glykokalix erbringt drei Leistungen zugleich. Erstens ist sie die eigentliche Siebstruktur der Gefäßwand. Ihre dicht gepackten negativen Ladungen halten Albumin und andere Plasmaproteine zurück; unter ihr entsteht ein eiweißarmer Raum. Nach der überarbeiteten Vorstellung der Filtration ist deshalb nicht der kolloidosmotische Druck des Interstitiums, sondern derjenige unmittelbar unter der Glykokalix für den Rückhalt maßgeblich, und die Filtration wird über die gesamte Kapillarlänge gebremst statt am venösen Ende umgekehrt. Die Grundlagen von Filtration, kolloidosmotischem Druck und Reflexionskoeffizient sind in Kachel 01 entwickelt; hier zählt nur, dass der Reflexionskoeffizient eine Eigenschaft dieser Schicht ist und mit ihr verloren geht.

Zweitens ist die Glykokalix das Sinnesorgan des Endothels für den Blutstrom. Die auf die Zuckerketten wirkende Schubspannung wird über das Zytoskelett weitergegeben und steuert die Aktivität der Stickstoffmonoxid-Synthase. Steigt der Fluss, steigt die Stickstoffmonoxidabgabe, und das Gefäß weitet sich; das ist die Grundlage der flussvermittelten Vasodilatation. Ohne Glykokalix bleibt diese Antwort aus, und die Regulation des Gefäßtonus verliert ihren wichtigsten örtlichen Rückkopplungszweig.

Drittens ist sie der Träger der Gerinnungshemmung. Heparansulfat für Antithrombin, gebundener Inhibitor des Gewebefaktorwegs und der Zugang zu Thrombomodulin liegen in oder unmittelbar unter dieser Schicht. Zugleich hält ihr Polster Thrombozyten und Leukozyten auf Abstand zu den Adhäsionsmolekülen der Zelloberfläche. Wird die Glykokalix abgebaut, entfallen Barriere, Flusssensor und Gerinnungshemmung in einem einzigen Schritt. Genau diese Gleichzeitigkeit erklärt, warum Ödem, Vasoplegie und Mikrothrombosierung klinisch gemeinsam auftreten.

Das Endothel besitzt kein Zwischenstadium, sondern zwei stabile Betriebsarten. Der Wechsel wird durch Verletzung, Entzündungsmediatoren, bakterielle Endotoxine und Ischämie mit anschließender Reperfusion ausgelöst und läuft in zwei zeitlich getrennten Wellen ab.

Die schnelle Welle benötigt keine Genexpression und ist innerhalb von Minuten fertig. Die Weibel-Palade-Körper, die Speichergranula der Endothelzelle, verschmelzen mit der Zellmembran. Dabei gelangen zwei Dinge gleichzeitig nach außen: der von-Willebrand-Faktor, der als ultralanges Multimer an der Oberfläche auffädelt und Thrombozyten über deren Glykoprotein Ib bindet, und P-Selektin, das rollende Leukozyten abbremst. Hämostase und Entzündung starten also aus demselben Speicher und im selben Augenblick. Zusätzlich sinkt die Stickstoffmonoxidabgabe, während Endothelin freigesetzt wird, sodass sich der Gefäßabschnitt verengt.

Die langsame Welle beruht auf veränderter Genexpression und braucht Stunden. Unter der Wirkung von Tumornekrosefaktor, Interleukin-1 und Endotoxin exprimieren Endothelzellen und vor allem Monozyten Gewebefaktor an ihrer Oberfläche, und zwar mitten in der Strombahn statt außerhalb. Gleichzeitig wird Thrombomodulin herunterreguliert und von der Oberfläche abgespalten, der endotheliale Rezeptor für Protein C verschwindet, und die Glykokalix wird durch Metalloproteasen, Heparanase und Hyaluronidase abgebaut, womit auch das Heparansulfat für Antithrombin verloren geht. Auf der fibrinolytischen Seite wird zunächst Gewebeplasminogenaktivator freigesetzt, doch die stärker und länger ansteigende Produktion des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors vom Typ 1 kehrt die Bilanz rasch um. Am Ende dieser Umschaltung steht eine Gefäßinnenwand, die Thrombin erzeugt statt hemmt, Fibrin stabilisiert statt auflöst, Leukozyten festhält statt abweist und Flüssigkeit durchlässt statt zurückhält.

Damit ein Leukozyt aus einem mit hoher Geschwindigkeit strömenden Blut an eine Wand gelangt, genügt keine einzelne Bindung. Der Vorgang läuft in vier Schritten ab, und jeder Schritt hat sein eigenes Molekülpaar. Zuerst das Einfangen und Rollen: P-Selektin aus den Weibel-Palade-Körpern und wenig später E-Selektin aus neuer Synthese binden Zuckerstrukturen auf der Leukozytenoberfläche. Diese Bindungen sind schwach und lösen sich rasch wieder, sodass die Zelle nicht stehen bleibt, sondern langsam an der Wand entlangrollt. Das ist die Margination, die im Blutbild als scheinbarer Abfall der Leukozyten erscheinen kann, obwohl keine Zelle verloren ging.

Zweitens die Aktivierung: Chemokine, die das Endothel auf seiner Oberfläche präsentiert, binden an Chemokinrezeptoren des rollenden Leukozyten und verändern innerhalb von Sekundenbruchteilen die Form seiner Integrine, die dadurch von einem gefalteten in einen ausgestreckten, hochaffinen Zustand übergehen. Drittens die feste Adhäsion: Die aktivierten Integrine binden nun an interzelluläre und vaskuläre Adhäsionsmoleküle der Endothelzelle, und die Zelle kommt zum Stehen. Viertens der Durchtritt durch die Gefäßwand, die Diapedese: Der Leukozyt schiebt sich überwiegend zwischen zwei Endothelzellen hindurch, folgt danach dem Gradienten der Chemokine durch die Basalmembran und erreicht das Gewebe.

Dieselben Oberflächen dienen der Gerinnung. Aktivierte Thrombozyten tragen ebenfalls P-Selektin, binden darüber Leukozyten und führen sie an den Ort der Verletzung; Monozyten, die auf diesem Weg gebunden werden, exprimieren Gewebefaktor. Entzündung und Hämostase teilen sich also nicht nur Auslöser und Mediatoren, sondern buchstäblich die Klebestellen. Klinisch bedeutsam ist die Umkehrung dieser Kette: Eine gestörte Adhäsion, etwa bei angeborenem Integrindefekt, führt zu schweren bakteriellen Infektionen bei zugleich hoher Leukozytenzahl im Blut, weil die Zellen zwar vorhanden sind, aber nicht dorthin gelangen, wo sie gebraucht werden.

Die Sepsis ist das klinische Vollbild dieser Umschaltung. Der Gewebefaktor liegt im Gefäßinnenraum, die Hemmstoffe sind abgebaut oder verbraucht, die Fibrinolyse ist blockiert: Es entstehen Mikrothromben in der Endstrombahn, während Thrombozyten, Fibrinogen und Antithrombin verbraucht werden und gleichzeitig eine Blutungsneigung besteht. Die abgebaute Glykokalix erklärt zugleich das Kapillarleck. Da die Siebstruktur fehlt, sinkt der Reflexionskoeffizient für Albumin, Proteine wandern mit dem Wasser in das Interstitium, und der kolloidosmotische Rückhalt geht genau in dem Augenblick verloren, in dem er gebraucht würde. Zusätzlich versagt die Gefäßtonusregelung: Die flussabhängige Stickstoffmonoxidbildung fällt aus, während induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase in großen Mengen Stickstoffmonoxid ungeregelt freisetzt. Das Ergebnis ist die Vasoplegie, ein weiter, auf Katecholamine schlecht ansprechender Kreislauf.

Messen lässt sich dieser Zustand nur indirekt. Werden die Proteoglykane abgespalten, erscheinen ihre Bruchstücke im Blut; das Ektodomänenfragment des Syndecan-1 ist der am besten untersuchte dieser Marker. Ebenfalls messbar sind freie Hyaluronsäure, Heparansulfat und der von-Willebrand-Faktor als Zeichen der Endothelaktivierung. Alle diese Werte zeigen an, dass das Endothel Schaden genommen hat, keiner von ihnen sagt, was zu tun ist; sie sind Verlaufsmarker und Risikoanzeiger, keine Therapieziele.

Die Glykokalix wird nach einer Schädigung wieder aufgebaut, doch der Vorgang dauert Stunden bis Tage und lässt sich stören. Rasche Gaben großer Flüssigkeitsmengen sind selbst ein Auslöser, weil die Dehnung des Vorhofs natriuretisches Peptid freisetzt, das die Glykokalix abbaut; großzügige Volumentherapie verschlechtert damit genau die Barriere, die sie zu füllen versucht. Ebenso wirken anhaltende Hyperglykämie, Hypervolämie, oxidativer Stress und die Reperfusion nach Ischämie. Günstig sind dagegen Normovolämie statt Überladung, die frühe Beseitigung des Infektionsherds, Normoglykämie und die Vermeidung unnötiger Ischämiephasen. Albumin liegt physiologisch in der Glykokalix eingelagert und trägt zu deren Stabilität bei; das ist ein plausibler, aber kein belegter Grund für seine Anwendung.

Denken Sie das Endothel als Schalter mit zwei Stellungen und einem Belag darüber. In der Stellung „ruhend“ hält die Zelle das Blut flüssig, die Leukozyten auf Abstand, die Flüssigkeit im Gefäß und den Tonus flussabhängig geregelt. In der Stellung „aktiviert“ erzeugt sie Thrombin, fängt Leukozyten ein, lässt Flüssigkeit durch und verliert die Flussantwort. Der Belag darüber ist die Glykokalix. Sie ist das Bauteil, an dem fast alle Ruheleistungen hängen, und zugleich das empfindlichste.

Physiologisch ist der Umschlag örtlich und erwünscht: Er betrifft genau die Fläche, an der ein Leck oder ein Erreger ist, und er endet dort, wo wieder ruhendes, thrombomodulintragendes Endothel beginnt. Krankheit entsteht, wenn er seine Ortsbindung verliert. Bei Sepsis wird das gesamte verteilte Organ umgeschaltet, und alle vier Folgen treten gleichzeitig und überall auf. Das ist der Grund, warum Sie bei einem septischen Patienten nicht ein Symptom nach dem anderen behandeln können: Ödem, Gerinnungsstörung, Thrombozytenabfall und Katecholaminbedarf sind vier Anzeigen desselben Schalters.

Aus diesem Modell folgen drei Fragen am Bett. Erstens: In welcher Stellung befindet sich das Endothel dieses Patienten? Zweitens: Was hält den Schalter in der aktivierten Stellung, also welcher Herd, welche Ischämie, welche anhaltende Entzündung? Drittens: Was von dem, was ich tue, schädigt zusätzlich den Belag? Die dritte Frage ist die unbequemste, denn großzügige Volumengabe, anhaltende Hyperglykämie und vermeidbare Ischämiephasen stehen regelmäßig auf der eigenen Behandlungsliste.

Was verändert die Anästhesie?

• Operatives Trauma, extrakorporale Zirkulation und ausgedehnte Präparation aktivieren das Endothel großflächig. Der intravasale Anteil einer Infusion sinkt dadurch, und die Wirkung von Kolloiden geht verloren, weil sie die geschädigte Barriere nicht mehr voraussetzen dürfen.
• Rasch infundierte große Volumina sind selbst ein Auslöser der Glykokalixschädigung. Zielgerichtete, am Bedarf orientierte Flüssigkeitsgabe schützt die Barriere, die pauschale Überladung schädigt sie.
• Abklemmen und Freigeben von Gefäßen, Blutsperre und Einlungenbeatmung erzeugen umschriebene Ischämie mit Reperfusion. Das betroffene Stromgebiet reagiert danach mit Ödem und lokaler Gerinnungsaktivierung.
• Volatile Anästhetika und die Vermeidung von Hyperglykämie werden als endothelschonend diskutiert; belastbare Endpunktdaten fehlen. Sicher ist nur, dass anhaltende Hyperglykämie die Schicht schädigt.
• Die Katecholaminantwort hängt vom Endothelzustand ab. Bei ausgeprägter Vasoplegie ist die Ursache nicht ein Mangel an Noradrenalin, sondern ein ungeregelter Stickstoffmonoxidüberschuss bei erloschener Flussantwort.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Kapillarleck bei Sepsis mit Ödem, Gewichtszunahme und Hypalbuminämie bei gleichzeitig leerem Gefäßsystem. Mehr Volumen füllt vorrangig das Interstitium und verschlechtert die Barriere weiter.
• Vasoplegie nach kardiopulmonalem Bypass mit weitem Kreislauf, niedrigem Widerstand, erhaltenem oder erhöhtem Herzzeitvolumen und hohem Katecholaminbedarf.
• Disseminierte intravasale Gerinnung mit Mikrothromben, marmorierten Akren, fallenden Thrombozyten und fallendem Fibrinogen bei gleichzeitiger Blutung aus Einstichstellen.
• Thrombozytenabfall in der Sepsis durch Verbrauch an aktiviertem Endothel, an ultralangen von-Willebrand-Multimeren und in Mikrothromben; der relative Abfall ist aussagekräftiger als der Absolutwert.
• Reperfusionsödem nach Öffnen einer Blutsperre, nach Thrombektomie oder nach Lösen einer Aortenklemme, örtlich begrenzt auf das zuvor ischämische Gebiet.
• Ausbleibende Wirkung von Kolloiden bei entzündlich veränderter Barriere: Das Kolloid folgt dem Albumin ins Interstitium und zieht dort Wasser nach.

• Das Endothel sei eine passive Auskleidung. Es erbringt fortlaufend aktive Leistungen gegen die Gerinnung, regelt den Tonus flussabhängig und bestimmt die Permeabilität. Blutflüssigkeit ist Arbeit, nicht Ruhe.
• Gerinnung und Entzündung seien getrennte Systeme. Von-Willebrand-Faktor und P-Selektin stammen aus demselben Speicher und werden im selben Augenblick freigesetzt; Monozyten an Thrombozyten exprimieren Gewebefaktor.
• Kolloide hielten Volumen immer im Gefäß. Das setzt eine intakte Glykokalix voraus. Bei entzündlich geschädigter Barriere sinkt der Reflexionskoeffizient, und der Vorteil entfällt.
• Viel Volumen stabilisiere das Kapillarleck. Die Dehnung des Vorhofs setzt natriuretisches Peptid frei, das die Glykokalix zusätzlich abbaut. Die Überladung verschlechtert die Barriere, die sie füllen soll.
• Marker wie Syndecan-1 seien Behandlungsziele. Sie zeigen die Schädigung an und sagen etwas über die Prognose, aber nichts darüber, welche Maßnahme sinnvoll ist.

Merksätze

• Das Endothel ist ein Organ in der Größenordnung eines Kilogramms, nur über den ganzen Körper verteilt. Wenn es erkrankt, erkrankt es überall.
• Der Ruhezustand ist aktive Arbeit: Prostacyclin und Stickstoffmonoxid gegen Plättchen, Heparansulfat für Antithrombin, Thrombomodulin für Protein C, Inhibitor des Gewebefaktorwegs am Start.
• Die Glykokalix ist Barriere, Flusssensor und Gerinnungshemmung in einem Bauteil. Geht sie verloren, gehen alle drei gleichzeitig verloren.
• Von-Willebrand-Faktor und P-Selektin verlassen dieselbe Granula. Hämostase und Entzündung starten im selben Augenblick.
• Ödem, Mikrothrombose, Thrombozytenabfall und Vasoplegie sind nicht vier Krankheiten, sondern vier Anzeigen eines umgeschalteten Endothels.

Aufgaben