Erythrozyten, Eisenstoffwechsel und Erythropoese

Etwa jeder dritte Patient erscheint mit einer Anämie zur größeren Operation, und die Anämie ist einer der wenigen präoperativen Befunde, die sich in den Wochen vor dem Eingriff tatsächlich noch verändern lassen. Wer die Erythropoese und die Eisenverwaltung versteht, weiß, warum eine orale Eisengabe zwei Tage vor der Operation sinnlos ist, warum ein normales Ferritin bei laufender Entzündung einen Eisenmangel nicht ausschließt und warum der Retikulozytenanteil schon nach wenigen Tagen verrät, ob das Knochenmark antwortet oder ob es blockiert ist.

Der zweite Grund ist die Transfusion. Jede Konserve ist ein allogenes Gewebetransplantat mit eigenem Risikoprofil, und die Schwelle, ab der sie mehr nützt als schadet, ist enger und patientenspezifischer, als es die Gewohnheit nahelegt. Die physiologische Grundlage dieser Entscheidung liegt nicht im Hämoglobinwert, sondern im Verhältnis von Sauerstoffangebot zu Sauerstoffverbrauch und in den Kompensationsmöglichkeiten des einzelnen Kreislaufs. Diese Einheit legt die physiologische Basis; die Indikationsstellung und die Durchführung der Transfusion behandelt die Einheit Hämotherapie im Modul Intensivmedizin.

Blutbildendes Gewebe ist beim Erwachsenen das rote Knochenmark, das sich auf die platten Knochen, also Becken, Sternum, Rippen und Wirbelkörper, sowie die proximalen Abschnitte der langen Röhrenknochen zurückgezogen hat. Beim Fetus übernehmen Leber und Milz diese Aufgabe; unter starker Belastung kann diese extramedulläre Blutbildung im Erwachsenenalter wieder erwachen. Im Mark liegen die pluripotenten Stammzellen. Sie besitzen zwei Eigenschaften, die sie einzigartig machen: Sie können sich in jede Blutzellreihe differenzieren, und sie erneuern sich bei jeder Teilung selbst, sodass ihr Bestand lebenslang erhalten bleibt.

Unter der Wirkung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren gehen aus der Stammzelle myeloide, erythroide und lymphoide Vorläuferzellen hervor. Die lymphoide Linie nimmt einen Sonderweg: Ihre Zellen brauchen eine Prägung, die teils im Thymus und teils im Knochenmark stattfindet, und sie werden später nicht nur im Mark, sondern auch in Milz und Lymphknoten nachgebildet. Alle übrigen Vorläufer vermehren sich und reifen bis zur Endstufe im Knochenmark heran und werden erst danach ins Blut abgegeben.

Zwei Hormone steuern diese Reifung übergeordnet. Erythropoetin aus der Niere treibt die rote Reihe an. Thrombopoetin aus der Leber fördert Proliferation und Reifung der Megakaryozyten und damit die Bildung der Thrombozyten. Daneben wirken zahlreiche weitere stimulierende und hemmende Faktoren parakrin innerhalb des Marks. Für die Klinik ist wichtig, dass diese Regelung träge ist: Bis zum Anstieg der Retikulozyten vergehen etwa drei bis fünf Tage, bis zu einem nennenswerten Anstieg des Hämoglobins mehrere Wochen.

Erythropoetin wird beim Fetus in der Leber und nach der Geburt zu etwa 90 Prozent in der Niere gebildet. Der Reiz für seine Ausschüttung ist nicht die Erythrozytenzahl und nicht das Hämoglobin, sondern der Sauerstoffpartialdruck im Nierengewebe. Sinkt dieser, weil weniger Sauerstoff angeboten wird, steigt die Produktion. Mehr Erythropoetin bedeutet mehr Proliferation und raschere Reifung der erythroiden Vorläufer, damit mehr Erythrozyten und wieder ein höheres Sauerstoffangebot. Der Kreis schließt sich, sobald der renale Sauerstoffpartialdruck wieder normal ist.

Bemerkenswert ist, dass Erythropoetin nicht nur die Zellproduktion antreibt, sondern zugleich den dafür nötigen Baustoff heranschafft. Es hemmt die Bildung von Hepcidin und steigert die Expression des duodenalen Eisentransporters sowie des Ferroportins. Damit öffnet dasselbe Hormon die Fabrik und die Materialzufuhr. Auslöser sind in der Praxis Höhenaufenthalt, chronische Lungen- oder Herzerkrankung, Rauchen und jede anhaltende Hämolyse oder Blutung. Umgekehrt erklärt der Ort der Bildung die renale Anämie: Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz fehlt das Hormon, obwohl das Mark arbeiten könnte.

Die messbare Antwort des Regelkreises ist der Retikulozytenanteil. Retikulozyten sind junge, eben ins Blut entlassene Erythrozyten, die noch Reste von Ribonukleinsäure enthalten. Steigt ihr Anteil, arbeitet das Mark und hat Baustoff; bleibt er trotz Anämie niedrig, liegt entweder ein Mangel an Erythropoetin, ein Mangel an Eisen, Cobalamin oder Folsäure oder eine Störung des Marks selbst vor. Der Retikulozytenwert ist damit die schnellste verfügbare Auskunft darüber, welche Art von Anämie vorliegt, und er antwortet lange bevor sich das Hämoglobin bewegt.

Der reife Erythrozyt hat weder Kern noch Mitochondrien und kann daher weder Proteine nachbilden noch oxidativen Schaden reparieren. Seine Lebensdauer beträgt etwa 120 Tage. Über diese Zeit verliert die Membran allmählich an Verformbarkeit, und genau das wird ihm zum Verhängnis. In der roten Pulpa der Milz verlassen die Erythrozyten regelmäßig die Arteriolen und müssen durch schmale Poren in die Milzsinus zurückgelangen. Diese Poren sind enger als der frei schwimmende Erythrozyt, sodass jede Passage ein Verformbarkeitstest ist. Alternde und geschädigte Zellen bestehen ihn nicht mehr und werden ausgesondert.

Die Bruchstücke nehmen Makrophagen in Milz, Leber und Knochenmark auf und bauen sie ab. Das Häm wird über Biliverdin zu Bilirubin abgebaut, an Albumin gebunden zur Leber transportiert, dort glucuronidiert und über die Galle ausgeschieden. Das Eisen dagegen wird nicht ausgeschieden, sondern nahezu vollständig wiederverwendet. Fällt Hämoglobin frei im Plasma an, wie bei intravasaler Hämolyse, bindet es an Haptoglobin, freies Häm an Hämopexin; beide Komplexe werden endozytiert, und das Eisen kehrt in den Kreislauf zurück. Ein Haptoglobin unter der Nachweisgrenze ist deshalb ein empfindlicher Hinweis auf eine intravasale Hämolyse.

Der Eisenbestand des Körpers beträgt etwa 2 Gramm bei der Frau und bis zu 5 Gramm beim Mann. Rund zwei Drittel davon sind im Hämoglobin gebunden, etwa ein Viertel liegt als Speichereisen in Form von Ferritin und Hämosiderin vor, und der Rest ist Funktionseisen in Myoglobin und in eisenhaltigen Enzymen. Die täglichen Verluste sind klein: etwa 1 Milligramm beim Mann, bis zu 2 Milligramm bei der Frau, bedingt durch Menstruation, Schwangerschaft und Geburt. Verloren geht Eisen praktisch nur mit abgeschilferten Zellen und mit Blut; eine regelbare Ausscheidung gibt es nicht. Deshalb wird die Bilanz ausschließlich über die Aufnahme gesteuert.

Aufgenommen wird Eisen vor allem im Duodenum, und die Aufnahme ist dem Bedarf angepasst. Vom Nahrungseisen werden normalerweise 3 bis 15 Prozent absorbiert, bei Mangel über 25 Prozent. Weil die Ausbeute so gering ist, sollte die tägliche Zufuhr mindestens 10 bis 20 Milligramm betragen, bei Frauen und Kindern eher mehr als bei Männern. Eisen liegt in der Nahrung in zwei Formen vor. Häm-Eisen aus Fleisch und Fisch wird nach Abspaltung des Proteins über ein eigenes Trägerprotein vergleichsweise effizient aufgenommen und erst in der Mukosazelle durch die Hämoxygenase aus dem Ringsystem freigesetzt.

Nicht-Häm-Eisen ist umständlicher. Es kann nur in zweiwertiger Form aufgenommen werden und muss deshalb zuvor an der luminalen Oberfläche durch eine Ferrireduktase und durch Ascorbat vom dreiwertigen in den zweiwertigen Zustand reduziert werden. Der eigentliche Transport in die Zelle erfolgt dann über einen elektrogenen Symport von zweiwertigem Eisen und Protonen. Daraus folgt unmittelbar, warum ein saurer Mageninhalt so wichtig ist: Der niedrige pH-Wert erhöht den Protonengradienten, der das Eisen in die Zelle treibt, und er löst Eisen zugleich aus Nahrungskomplexen heraus. Protonenpumpenhemmer, Antazida und eine operative Verkleinerung des Magens vermindern die Aufnahme daher spürbar. Derselbe Transporter befördert auch Mangan, Cobalt und Cadmium, die entsprechend konkurrieren.

In der Mukosazelle wird das Eisen zur blutseitigen Membran gebracht und dort wieder zum dreiwertigen Zustand oxidiert. Von da an hat es zwei Wege. Entweder es bleibt als Ferritinkomplex in der Zelle und geht bei der Zellmauserung nach wenigen Tagen mit der abgeschilferten Zelle ins Darmlumen zurück, oder es verlässt die Zelle über den Exportkanal Ferroportin ins Blut. Dort bindet es an Apotransferrin, das damit zu Transferrin wird und das Eisen im Plasma transportiert. Über Transferrinrezeptoren wird es in Erythroblasten sowie in Leber- und Plazentazellen endozytiert; nach Abgabe des Eisens steht Apotransferrin erneut zur Verfügung. Die Transferrinsättigung, also der beladene Anteil der Transportkapazität, ist deshalb ein guter Marker des aktuell verfügbaren Eisens.

Die Aufnahme ins Blut wird auf zwei Ebenen geregelt. Innerhalb der Mukosazelle bindet bei Eisenmangel ein eisenregulierendes Protein an die Boten-Ribonukleinsäure des Ferritins und hemmt dessen Herstellung. Weniger Speicherprotein in der Zelle bedeutet, dass mehr des aufgenommenen Eisens an die Blutseite weitergereicht wird statt in der Zelle liegen zu bleiben. Übergeordnet wirkt das Leberhormon Hepcidin. Es bindet an Ferroportin und lässt dessen Dichte in der Membran der Mukosazellen ebenso wie in der von Hepatozyten und Makrophagen sinken. Hepcidin ist damit der Hauptschalter des gesamten Eisenhaushalts: Viel Hepcidin bedeutet geschlossene Tore, wenig Hepcidin bedeutet offene Tore. Bei Eisenmangel sinkt der Hepcidinspiegel, die Ferroportindichte steigt, und mehr Eisen gelangt ins Blut.

Gespeichert wird Eisen in zwei Formen. Ferritin kommt in Darmmukosa, Leber, Knochenmark, Erythrozyten und im Plasma vor; sein Proteinmantel fasst bis zu 4 500 Eisenionen und gibt sie rasch wieder ab. Diese schnell verfügbare Reserve umfasst etwa 600 Milligramm. Hämosiderin ist die schwerer mobilisierbare Form und liegt mit etwa 250 Milligramm Eisen in den Makrophagen von Leber und Knochenmark. Weil ein kleiner Teil des Ferritins ins Plasma gelangt und dort proportional zum Speicher ansteigt, ist das Serumferritin der übliche Speichermarker; es ist allerdings zugleich ein Akutphaseprotein.

Mengenmäßig weit bedeutsamer als die Aufnahme aus dem Darm ist das Recycling. Eisen aus fehlgebildeten Erythroblasten und aus abgebauten Erythrozyten wird über Haptoglobin und Hämopexin den Makrophagen zugeführt und zu etwa 97 Prozent wiederverwertet. Der Körper verwaltet sein Eisen also in einem fast geschlossenen Kreislauf, in dem täglich nur wenige Milligramm ein- und austreten, während ein Vielfaches davon intern umgesetzt wird. Genau dieser Kreislauf ist der Angriffspunkt der Entzündung: Steigt Hepcidin, wird nicht nur der Darm verschlossen, sondern auch das Eisen in den Makrophagen festgehalten und der Erythropoese entzogen.

Neben Eisen braucht die Erythropoese Cobalamin, also Vitamin B12, und Folsäure. Beide werden für die Synthese der Desoxyribonukleinsäure und damit für jede Zellteilung benötigt. Fehlen sie, bleibt die Teilung hinter der Reifung des Zytoplasmas zurück, und es entstehen zu wenige, aber zu große Zellen mit erhöhtem Hämoglobingehalt je Zelle. Cobalamin wird nur nach Bindung an den im Magen gebildeten Intrinsic Factor im terminalen Ileum aufgenommen; die häufigste Ursache eines Mangels ist daher dessen Fehlen, etwa bei atrophischer Gastritis oder nach Magenresektion. Weil die Leberspeicher groß sind, treten Mangelerscheinungen erst nach Jahren auf. Folsäure wird im Jejunum aufgenommen, die Speicher sind klein, und eine Anämie entwickelt sich bei ungenügender Zufuhr oder Malabsorption bereits nach wenigen Monaten.

Die klassische Einteilung der Anämien nutzt zwei berechnete Indizes. Das mittlere Erythrozytenvolumen ergibt sich aus Hämatokrit und Erythrozytenzahl und teilt in mikrozytär, normozytär und makrozytär. Der mittlere Hämoglobingehalt der Einzelzelle ergibt sich aus Hämoglobinkonzentration und Erythrozytenzahl und teilt in hypochrom, normochrom und hyperchrom. Beide Größen laufen meist parallel, weil kleinere Zellen weniger Hämoglobin fassen.

Der Eisenmangel hemmt die Hämoglobinsynthese und führt zur hypochrom-mikrozytären Anämie mit einem mittleren Hämoglobingehalt unter 26 Pikogramm, einem mittleren Zellvolumen unter 70 Femtoliter, einem Hämoglobin unter 110 Gramm je Liter und einer Transferrinsättigung unter 12 Prozent. Die häufigste Ursache ist der Blutverlust; je Milliliter Blut gehen etwa 0,5 Milligramm Eisen verloren, sodass eine unerkannte gastrointestinale Sickerblutung über Monate den gesamten Speicher leeren kann. Weitere Ursachen sind zu geringe Zufuhr oder Absorption, erhöhter Bedarf bei Wachstum, Schwangerschaft und Stillzeit sowie, selten, ein Defekt des Apotransferrins.

Eine eigene Betrachtung verdient die Anämie bei chronischer Entzündung. Entzündungszytokine steigern die Hepcidinsynthese in der Leber. Die Folge ist ein doppelter Riegel: Die Aufnahme aus dem Darm versiegt, und das Recyclingeisen bleibt in den Makrophagen gefangen. Der Erythropoese fehlt Eisen, obwohl der Gesamtbestand normal oder sogar erhöht ist. Laborchemisch zeigen sich ein niedriges Serumeisen und eine niedrige Transferrinsättigung bei normalem oder hohem Ferritin, typischerweise normozytär und normochrom oder allenfalls leicht mikrozytär. Wird hier oral Eisen gegeben, bleibt es wirkungslos, weil das Tor am Darm ohnehin verschlossen ist. Das ist der entscheidende Unterschied zum absoluten Eisenmangel, bei dem Ferritin und Transferrinsättigung gemeinsam niedrig sind.

Denken Sie die rote Reihe als Fabrik mit drei Voraussetzungen und einem Lager. Die erste Voraussetzung ist der Auftrag, und der Auftrag ist Erythropoetin. Er wird erteilt, wenn der Sauerstoffpartialdruck im Nierengewebe fällt, und er fehlt, wenn die Niere ihn nicht mehr schreiben kann. Die zweite Voraussetzung ist das Baumaterial: Eisen für das Häm, Cobalamin und Folsäure für die Zellteilung. Die dritte Voraussetzung ist eine funktionsfähige Werkhalle, also ein Knochenmark, das nicht durch Infiltration, Toxine oder Bestrahlung zerstört ist. Fällt eine der drei Voraussetzungen aus, steht die Produktion, und die Retikulozytenzahl bleibt niedrig.

Das Lager ist der Eisenspeicher, und es hat eine einzige Tür: Ferroportin. Durch diese Tür tritt Eisen aus der Darmzelle ins Blut, und durch dieselbe Tür gibt der Makrophage das recycelte Eisen zurück. Hepcidin ist der Schlüssel, der die Tür schließt. Diese Bauweise erklärt drei sonst verwirrende Befunde auf einmal. Bei Eisenmangel fällt Hepcidin, die Tür öffnet sich weit, und die Absorptionsrate steigt auf über ein Viertel des Nahrungseisens. Bei Entzündung steigt Hepcidin, die Tür schließt sich, und der Patient wird anämisch, obwohl sein Speicher voll ist. Bei einer Erythropoetinsteigerung, etwa in der Höhe oder nach Blutverlust, fällt Hepcidin gezielt, damit Material nachfließen kann.

Der Kreislauf ist außerdem fast geschlossen. Täglich treten nur ein bis zwei Milligramm ein und aus, während intern das Zwanzigfache umgesetzt wird. Daraus folgt die klinisch wichtigste Konsequenz: Blutung ist der einzige schnelle Weg, Eisen zu verlieren, und der Darm ist ein enger Weg, es zurückzugewinnen. Ein über Monate entstandener Mangel lässt sich oral nicht in Tagen beheben, und wer das Zeitfenster vor einer geplanten Operation nicht nutzt, hat nur noch die Transfusion als Werkzeug.

Was verändert die Anästhesie?

• Operation und Trauma sind starke Entzündungsreize. Hepcidin steigt, die Eisenaufnahme sinkt, und das Recyclingeisen wird in den Makrophagen festgehalten; postoperativ verordnetes orales Eisen kommt daher oft nicht an.
• Jede Infusion verdünnt die Erythrozytenkonzentration ohne Zellverlust. Der Hämoglobinwert unter laufender Volumentherapie ist kein Maß für den Erythrozytenbestand.
• Unter Narkose fallen Sauerstoffverbrauch und Sympathikusantwort. Eine Anämie wird dadurch intraoperativ besser toleriert und postoperativ, mit Rückkehr von Schmerz, Muskelarbeit und Kältezittern, schlechter.
• Protonenpumpenhemmer, bariatrische Eingriffe und Magenresektionen vermindern die Eisenaufnahme dauerhaft, weil der saure Chymus für Reduktion und Transport fehlt.
• Bei Niereninsuffizienz fehlt der Auftraggeber der Erythropoese. Eine Anämie ist hier zu erwarten und sollte vor elektiven Eingriffen zusammen mit der Nephrologie behandelt sein.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Präoperative Anämie mit niedriger Transferrinsättigung als Zufallsbefund der Voruntersuchung. Sie ist behandelbar, wenn der Eingriff mindestens drei bis vier Wochen entfernt ist.
• Fehlender Anstieg des Hämoglobins trotz Eisengabe bei anhaltender Entzündung; die Retikulozyten bleiben niedrig, weil das Eisen den Speicher nicht verlässt.
• Normales oder hohes Ferritin bei echtem Eisenmangel, weil Ferritin als Akutphaseprotein mitsteigt. Die Transferrinsättigung entlarvt die Situation.
• Retikulozytenanstieg nach drei bis fünf Tagen als früher Beleg, dass Mark und Baustoff vorhanden sind, lange bevor sich das Hämoglobin bewegt.
• Makrozytäre Anämie mit neurologischen Symptomen bei Cobalaminmangel, der durch alleinige Folsäuregabe hämatologisch gebessert, neurologisch aber verschlechtert werden kann.
• Hämolyse nach Fremdmaterialkontakt, etwa an Herz-Lungen-Maschine oder Kreislaufunterstützung, erkennbar an fallendem Haptoglobin, steigender Laktatdehydrogenase und freiem Hämoglobin im Plasma.

• Erythropoetin werde durch einen niedrigen Hämoglobinwert ausgelöst. Auslöser ist der Sauerstoffpartialdruck im Nierengewebe. Deshalb steigt es auch bei normalem Hämoglobin, wenn das Sauerstoffangebot sinkt.
• Der Körper könne überschüssiges Eisen ausscheiden. Eine regelbare Ausscheidung gibt es nicht. Geregelt wird ausschließlich die Aufnahme, und eine Überladung schädigt Leber, Pankreas und Herzmuskel.
• Ein hohes Ferritin beweise volle Eisenspeicher. Ferritin ist zugleich ein Akutphaseprotein und steigt bei jeder Entzündung unabhängig vom Bestand.
• Orales Eisen wirke in jeder Situation. Bei entzündlich erhöhtem Hepcidin ist das Ferroportin herunterreguliert; das Eisen wird nicht ins Blut abgegeben, sondern geht mit der Mukosazelle wieder verloren.
• Eine makrozytäre Anämie sei stets Folge von Alkohol. Cobalamin- und Folsäuremangel, Retikulozytose bei Hämolyse und Störungen des Knochenmarks kommen ebenso in Betracht und verlangen getrennte Abklärung.

Merksätze

• Erythropoetin folgt dem Sauerstoffpartialdruck der Niere, nicht dem Hämoglobinwert, und öffnet zugleich über die Hepcidinsenkung die Materialzufuhr.
• Die Retikulozytenzahl beantwortet die entscheidende Frage: Arbeitet das Mark, oder ist es blockiert?
• Eisen kennt nur eine Tür ins Blut, das Ferroportin, und nur einen Schlüssel, der sie schließt, das Hepcidin.
• Der Eisenkreislauf ist nahezu geschlossen; nur Blutung verliert nennenswerte Mengen, und nur der Darm kann sie langsam ersetzen.
• Niedrige Transferrinsättigung mit niedrigem Ferritin bedeutet leerer Speicher, niedrige Transferrinsättigung mit hohem Ferritin bedeutet verschlossener Speicher.

Aufgaben