Spezifische Immunabwehr: T-Zellen und Antikörper

Die unspezifische Abwehr des vorangehenden Unterkapitels wirkt sofort, aber grob. Sie kann einen erstmals auftretenden Erreger verlangsamen, selten jedoch beseitigen. Alles, was danach geschieht, entscheidet über den Verlauf: Innerhalb weniger Tage entsteht eine Antwort, die genau dieses eine Antigen trifft, und nach ihrem Abklingen bleibt eine Erinnerung zurück, die beim nächsten Kontakt in Stunden statt in Tagen wirksam wird. Dieses Prinzip erklärt Impfschutz und Nestschutz ebenso wie Autoimmunerkrankung, Transplantatabstoßung und Allergie.

Perioperativ wird diese Physiologie an vier Stellen praktisch. Sie behandeln Menschen unter Immunsuppression nach Transplantation, bei denen ein banaler Infekt anders verläuft und anders aussieht. Sie sehen nach schwerer Sepsis eine Abwehr, die nicht überschießt, sondern erschöpft ist. Sie geben passive Immunisierungen, deren Wirkung sofort beginnt und ebenso sicher wieder endet. Und Sie verändern mit Opioiden, volatilen Anästhetika, Hypnotika und dem chirurgischen Trauma selbst die Immunantwort, ohne dass die klinische Bedeutung dieser Veränderung bislang klar belegt wäre.

Lymphatische Vorläuferzellen verlassen das Knochenmark ohne Antigenrezeptor. Erst in der Prägung entsteht der Rezeptor, und zwar für T-Zellen im Thymus, für B-Zellen im Knochenmark. Durch zufällige Neuordnung der Rezeptorgene entsteht dabei ein Repertoire in der Größenordnung von 10 hoch 8 verschiedenen Zellen, von denen jede einzelne nur eine einzige Struktur erkennt. Das Immunsystem lernt also nicht, einen neuen Erreger zu erkennen; es hält für jeden denkbaren Erreger bereits eine passende Zelle vor und muss sie nur finden und vermehren.

Diese noch nicht eingesetzten, naiven Lymphozyten kreisen unablässig zwischen Blut, peripherem lymphatischem Gewebe und Lymphe. Trifft eine Zelle im lymphatischen Gewebe auf die Struktur, für die ihr Rezeptor gebaut ist, beginnt sie sich zu teilen. Aus einer Zelle entstehen zahlreiche Tochterzellen gleicher Spezifität, die sich anschließend zu Effektorzellen oder zu Plasmazellen weiterentwickeln. Dieser Vorgang heißt klonale Selektion und Proliferation und erklärt zugleich die Verzögerung: Bevor eine wirksame Zellzahl vorliegt, vergehen Tage.

Ein solches Zufallsrepertoire enthält zwangsläufig auch Rezeptoren gegen körpereigene Strukturen. Deshalb folgt auf die Prägung eine Auslese. Zellen, die in Thymus oder Knochenmark auf körpereigene Antigene reagieren, werden dort frühzeitig beseitigt. Diese klonale Deletion erzeugt die zentrale Toleranz. Was das Immunsystem in dieser frühen Phase, etwa um den Zeitpunkt der Geburt, kennenlernt, gilt lebenslang als eigen; alles später Auftauchende gilt als fremd. Eine zweite Sicherung wirkt in der Peripherie und wird im nächsten Abschnitt entwickelt. Versagen beide, entstehen Autoimmunerkrankungen, also gerichtete Abwehr gegen eigenes Gewebe.

Eine T-Zelle erkennt kein ganzes Bakterium und kein intaktes Protein. Sie erkennt ausschließlich kurze Peptidbruchstücke, die ihr in der Bindungstasche eines Gewebeverträglichkeitsmoleküls vorgezeigt werden. Beim Menschen tragen diese Moleküle die Bezeichnung der Leukozytenantigene und kommen in zwei Klassen vor. Die Klasse I findet sich auf allen kernhaltigen Zellen und präsentiert Peptide aus dem Zytosol, also aus dem Inneren der Zelle, wo Viren sich vermehren und wo Tumorproteine entstehen. Die Klasse II tragen nur die professionellen antigenpräsentierenden Zellen, vor allem dendritische Zellen des lymphatischen Gewebes, außerdem Makrophagen und B-Zellen; sie präsentiert Peptide aus aufgenommenen Vesikeln, also Material von außen.

Aus dieser Arbeitsteilung folgt die gesamte Logik der zellulären Abwehr. Was über Klasse I gezeigt wird, meldet einen Schaden im Inneren der zeigenden Zelle und wird von zytotoxischen T-Zellen mit dem Korezeptor CD8 gelesen. Was über Klasse II gezeigt wird, meldet einen Fund aus der Umgebung und wird von T-Helferzellen mit dem Korezeptor CD4 gelesen. Jede kernhaltige Zelle legt damit fortlaufend Rechenschaft über ihren Inhalt ab, während nur wenige spezialisierte Zellen über die Lage im Gewebe berichten.

Die Begegnung selbst beginnt unspezifisch: Adhäsionsmoleküle der präsentierenden Zelle und der T-Zelle halten beide kurz zusammen, damit der Rezeptor prüfen kann. Passt das Peptid, verfestigt sich der Kontakt, und die T-Zelle wird durch ein Doppelsignal aktiviert. Das erste Signal ist die Erkennung des gebundenen Antigens durch den T-Zell-Rezeptor mit seinem Korezeptor. Das zweite Signal ist die Mitstimulierung, also die Bindung eines weiteren Oberflächenproteins der präsentierenden Zelle an einen Partner auf der T-Zelle. Erst beide zusammen lösen die Bildung von Interleukin-2 und des zugehörigen Rezeptors aus, und erst Interleukin-2 treibt die klonale Vermehrung an.

Der Sinn dieser Doppelsicherung zeigt sich beim Ausbleiben des zweiten Signals. Erkennt eine T-Zelle ihr Antigen ohne Mitstimulierung, etwa an einer gewöhnlichen Gewebezelle, wird sie nicht aktiviert, sondern dauerhaft stillgelegt. Diese Anergie ist die periphere Toleranz und zugleich der Hauptangriffspunkt der medikamentösen Immunsuppression.

Aus naiven CD8-Zellen entstehen nach Präsentation über die Klasse I zytotoxische T-Zellen. Sie sind der einzige Abwehrmechanismus, der eine bereits infizierte Körperzelle gezielt erreicht, denn ein Virus im Zytosol ist für Antikörper, Komplement und Phagozyten unangreifbar. Nach der Vermehrung im lymphatischen Gewebe tauschen diese bewaffneten Zellen ihre Adhäsionsmoleküle aus und wandern nicht mehr in lymphatisches Gewebe, sondern in entzündete Gewebeabschnitte ein. Dort benötigen sie keine Mitstimulierung mehr: Das erste Signal genügt, denn die Freigabe ist bereits erteilt.

Trifft die Zelle auf eine Körperzelle, die ihr Peptid über die Klasse I zeigt, tötet sie diese auf zwei Wegen. Der eine Weg ist die Bindung eines Oberflächenliganden an einen Todesrezeptor der Zielzelle, der andere die Einschleusung des Enzyms Granzym B durch eine Pore, die exozytierte Perforine in die Zielmembran einbauen. Beide Wege führen zum programmierten Zelltod, zur Apoptose. Das ist kein Zufall, sondern zweckmäßig: Bei der Apoptose bleibt die Membran zunächst intakt, der Zellinhalt wird in Vesikel verpackt und phagozytiert. Es tritt also weder Virusmaterial noch ein Sturm entzündungsfördernder Signale aus, wie es bei einer Nekrose der Fall wäre.

Dasselbe Erkennungsmuster erklärt drei klinische Erscheinungen: Virusinfizierte Zellen werden beseitigt, Tumorzellen mit veränderten Peptiden werden erkannt, und Zellen eines transplantierten Organs werden angegriffen, weil ihre Gewebeverträglichkeitsmoleküle selbst fremd sind. Die natürlichen Killerzellen des vorangehenden Unterkapitels töten mit demselben Werkzeug, benötigen aber keine Prägung auf ein Antigen.

Naive CD4-Zellen werden über die Klasse II angesprochen und entwickeln sich zunächst zu unreifen Effektorzellen. Von dort führen zwei Wege, die einander gegenseitig hemmen. Ist die Weiche einmal gestellt, herrscht einer der beiden Typen vor, und die gesamte Antwort bekommt einen Charakter.

Der eine Weg führt zu entzündlichen T-Helferzellen. Sie schütten Interferon gamma aus und heben damit die Zügelung der Makrophagen auf: Diese bilden nun in vollem Umfang Oxidantien und Stickstoffmonoxid und töten Erreger, die sie zuvor nur aufgenommen, aber nicht abgetötet hatten. Dieser Weg ist die Antwort auf Erreger, die innerhalb von Zellen überleben, und er ist zugleich die Grundlage der verzögerten Reaktion vom Spättyp. Sein Preis ist Gewebeschaden, denn die entfesselten Oxidantien treffen auch die Umgebung.

Der andere Weg führt zu T-Helferzellen, die für die Aktivierung der B-Zellen unentbehrlich sind. Ohne sie entsteht keine hochwertige Antikörperantwort gegen Proteinantigene, und ohne sie entsteht insbesondere kein Immunglobulin E. Dieser Weg trägt die Abwehr von Parasiten und von Erregern im Extrazellulärraum, und er trägt zugleich die Sofortreaktion der Allergie, die das folgende Unterkapitel behandelt.

Beide Wege beginnen mit demselben Interleukin-2, das die Zelle zunächst auf sich selbst und auf die Nachbarzellen wirken lässt und damit die Vermehrung des Klons antreibt. Genau dieser Schritt ist medikamentös hemmbar. Wer die Bildung von Interleukin-2 blockiert, verhindert die klonale Expansion und damit die gesamte spezifische Antwort, unabhängig davon, welche der beiden Weichen gestellt worden wäre.

Die B-Zelle trägt ihren Antikörper zunächst als Membranprotein auf der Oberfläche, und zwar als Immunglobulin D und als Monomer des Immunglobulins M. Bindet ein Antigen mehrere dieser Rezeptoren zugleich, werden sie vernetzt; die Zelle nimmt den Komplex auf, zerlegt ihn und präsentiert die Bruchstücke über die Klasse II. Damit ist auch die B-Zelle eine antigenpräsentierende Zelle, allerdings eine hochselektive: Sie zeigt nur, was ihr eigener Rezeptor gefangen hat.

Auch hier genügt ein Signal nicht. Bei den meisten Antigenen, den thymusabhängigen, liefert eine T-Helferzelle das zweite Signal, indem sie das präsentierte Peptid erkennt, einen Liganden auf ihrer Oberfläche ausbildet und Interleukin-4 sowie später weitere Interleukine ausschüttet. Erst dann vermehrt sich die B-Zelle, sezerniert Immunglobulin M und differenziert sich zu Plasmazellen. Einige Antigene, vor allem sich wiederholende bakterielle Zuckerstrukturen, vernetzen die Rezeptoren so dicht, dass sie das zweite Signal selbst liefern; diese thymusunabhängige Antwort bleibt jedoch auf Immunglobulin M beschränkt und hinterlässt kaum Gedächtnis.

Im Verlauf der Antwort kann die Zelle die schwere Kette ihres Antikörpers austauschen und damit von Immunglobulin M auf G, A oder E umschalten. Dieser Klassenwechsel verändert ausschließlich die Effektorfunktion, nicht die Spezifität: Alle Antikörper eines Klons erkennen weiterhin dasselbe Antigen. Die fertig differenzierte Plasmazelle produziert dann nur noch eine Klasse, dafür in großer Menge. Antikörper wirken auf drei Weisen, die man auseinanderhalten sollte: Sie neutralisieren, indem sie Bindungsstellen des Erregers besetzen; sie opsonieren, indem sie ihn für Phagozyten mit einem Griff versehen; und sie aktivieren das Komplementsystem über den klassischen Weg.

Beim ersten Kontakt vergehen mehrere Tage, bis überhaupt Antikörper messbar werden, denn zuerst müssen die wenigen passenden Zellen gefunden, aktiviert und vermehrt werden. Diese Primärantwort besteht anfangs überwiegend aus Immunglobulin M, erreicht nur mäßige Titer und klingt rasch wieder ab. Klinisch bedeutet das: Bei einer erstmaligen Infektion erkrankt der Mensch, und die spezifische Abwehr beendet die Erkrankung, statt sie zu verhüten.

Beim zweiten Kontakt mit demselben Antigen ist alles anders. Gedächtniszellen beider Reihen sind in großer Zahl vorhanden, langlebig und bereits auf ein niedrigeres Schwellensignal eingestellt. Die Antwort beginnt daher nach Stunden bis wenigen Tagen, erreicht ein Vielfaches des Titers und besteht überwiegend aus Immunglobulin G höherer Affinität. Der Erreger wird abgefangen, bevor eine Erkrankung entsteht. Genau dieser Unterschied zwischen Primär- und Sekundärantwort ist das, was man Immunität nennt.

Daraus folgen unmittelbar die beiden Formen der Immunisierung. Die aktive Immunisierung führt das Antigen zu, ohne die Krankheit auszulösen; sie durchläuft eine Primärantwort, braucht deshalb Wochen bis zum Schutz, hinterlässt aber ein Gedächtnis und wirkt über Jahre. Die passive Immunisierung führt fertige Antikörper zu; sie wirkt sofort, erzeugt aber kein Gedächtnis, und ihr Schutz endet mit dem Abbau der gegebenen Immunglobuline. Beide Prinzipien lassen sich kombinieren, etwa nach einer Verletzung mit unklarem Impfstatus. Die einzige natürliche passive Immunisierung ist der Nestschutz: Immunglobulin G der Mutter passiert die Plazenta und schützt das Neugeborene.

Denken Sie das System als Freigabeverfahren mit zwei Unterschriften. Die erste Unterschrift ist die Erkennung: Ein Rezeptor passt auf ein Peptid, das in der Tasche eines Gewebeverträglichkeitsmoleküls gezeigt wird. Die zweite Unterschrift ist die Mitstimulierung: Eine professionelle Zelle bestätigt, dass dieser Fund tatsächlich aus einer Gefahrenlage stammt. Nur mit beiden Unterschriften wird eine Zelle scharfgeschaltet. Fehlt die zweite, wird der Vorgang nicht nur abgelehnt, sondern die anfragende Zelle dauerhaft gesperrt. Ein Immunsystem, das ausschließlich nach der ersten Unterschrift handelte, würde jedes Gewebe angreifen, das zufällig ein ähnliches Peptid trägt.

Der zweite Baustein des Modells ist die Arbeitsteilung nach Fundort. Klasse I meldet, was im Inneren einer Zelle vorgeht, und führt zur Tötung dieser Zelle. Klasse II meldet, was in der Umgebung aufgesammelt wurde, und führt zur Organisation der Abwehr: Makrophagen scharfstellen oder Antikörper bilden lassen. Wenn Sie vor einer klinischen Frage stehen, genügt oft die Zuordnung: Liegt das Problem innerhalb einer Zelle, brauchen Sie zytotoxische T-Zellen; liegt es außerhalb, brauchen Sie Antikörper und Phagozyten.

Der dritte Baustein ist die Zeitachse: unspezifische Abwehr in Minuten, Primärantwort in Tagen, Sekundärantwort in Stunden. Eine aktive Immunisierung verlegt einen künftigen Erstkontakt in die Zeitachse der Sekundärantwort, eine passive überspringt sie ganz und bezahlt dafür mit dem fehlenden Gedächtnis, und eine Immunsuppression dehnt sie so weit, dass das Transplantat überlebt und der Erreger ebenfalls.

Was verändert die Anästhesie?

• Das chirurgische Trauma selbst erzeugt eine neuroendokrine Stressantwort mit Cortisol und Katecholaminen. In deren Folge verschiebt sich das Gleichgewicht der T-Helferzellen zulasten des entzündlichen Wegs, die zelluläre Abwehr wird gedämpft, und gleichzeitig laufen die unspezifischen Entzündungsmechanismen an. Ausmaß und Dauer hängen von der Größe des Eingriffs ab, nicht von der Wahl des Anästhesieverfahrens allein.
• Opioide wirken über den Mu-Rezeptor dosisabhängig dämpfend auf die Aktivität der natürlichen Killerzellen. Volatile Anästhetika senken deren Zytotoxizität, Propofol mindert die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine. Diese Effekte sind experimentell gut belegt, ihre Bedeutung für den Krankheitsverlauf ist es nicht.
• Hypothermie und Hyperglykämie beeinträchtigen Chemotaxis und Phagozytose. Beide sind im Gegensatz zur Wahl des Hypnotikums unmittelbar steuerbar und gehören deshalb zu den wenigen immunologisch begründeten Routinemaßnahmen.
• Die Gabe allogener Blutprodukte verändert die Immunlage des Empfängers messbar. Das ist ein eigenständiges Argument für eine zurückhaltende Indikationsstellung, unabhängig von den akuten Transfusionsreaktionen des folgenden Unterkapitels.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Immunparalyse nach Sepsis oder Polytrauma. Nach der überschießenden Frühphase folgt eine Phase verminderter Abwehrbereitschaft mit anhaltender Lymphopenie und verminderter Antigenpräsentationsfähigkeit der Monozyten. Klinisch fallen Sekundärinfektionen mit gering pathogenen Erregern und eine verzögerte Erholung auf.
• Der Transplantatpatient auf dem Operationstisch. Unter Hemmung des Interleukin-2-Wegs fehlen die üblichen Infektzeichen, Wundheilung und Abwehr sind verzögert, und ungewöhnliche Erreger werden bedeutsam. Fieber kann fehlen, während die Infektion fortschreitet.
• Verzögerte Reaktionen auf Medikamente. Ein Arzneimittelexanthem nach zwei bis vier Tagen ist keine Sofortreaktion, sondern eine T-zellvermittelte Reaktion. Die Unterscheidung entscheidet über die Frage, ob eine erneute Gabe lebensbedrohlich ist; die Systematik dazu folgt im nächsten Unterkapitel.
• Fehlender Impfschutz in der Notfallsituation. Bei unklarem Impfstatus und relevanter Verletzung wirkt allein die passive Gabe sofort, während die aktive Immunisierung erst die Zukunft sichert.
• Das Neugeborene mit Nestschutz. Mütterliche Antikörper der Klasse G schützen in den ersten Lebensmonaten und erklären, warum eine Impfantwort in dieser Zeit anders ausfällt.

• Das Immunsystem lerne, einen neuen Erreger zu erkennen. Das Repertoire entsteht vor jedem Kontakt durch Zufall. Der Erreger wählt nur aus, welche der bereits vorhandenen Zellen vermehrt wird.
• Antikörper bekämpften Viren in der infizierten Zelle. Antikörper erreichen nur, was außerhalb von Zellen liegt. Eine infizierte Zelle wird ausschließlich über die Präsentation von Klasse I und zytotoxische T-Zellen erreicht.
• Die Erkennung eines Antigens genüge zur Aktivierung. Ohne Mitstimulierung entsteht keine Antwort, sondern Anergie. Genau darauf beruht die periphere Toleranz.
• Der Klassenwechsel verändere die Spezifität des Antikörpers. Er verändert nur die Effektorfunktion. Alle Antikörper eines Klons erkennen weiterhin dasselbe Antigen.
• Eine passive Immunisierung hinterlasse einen Impfschutz. Sie wirkt sofort und endet mit dem Abbau der gegebenen Antikörper. Ein Gedächtnis entsteht nur durch die aktive Immunisierung.

Merksätze

• Das Repertoire ist älter als der Erreger. Klonale Selektion vermehrt, sie erfindet nicht.
• Klasse I zeigt den Inhalt der eigenen Zelle und führt zum Töten, Klasse II zeigt den Fund aus der Umgebung und führt zum Organisieren.
• Zwei Unterschriften oder keine Freigabe: Erkennung ohne Mitstimulierung erzeugt Toleranz, nicht Abwehr.
• Immunglobulin M meldet das Erste, Immunglobulin G trägt die Wiederholung, Immunglobulin A hält die Oberfläche, Immunglobulin E löst die Sofortreaktion aus.
• Aktiv immunisieren heißt warten und behalten, passiv immunisieren heißt sofort wirken und wieder verlieren.

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