Nachbesprechung

Nach dem Fall folgen Hintergrund, Aufgaben, Abschlussquiz und Literatur in der Seitenleiste.

Eine erworbene Methämoglobinämie nach 700 mg Prilocain (8 mg/kg) bei einer Dauertherapie mit Dapson, die im Medikationsplan fehlte, erkannt an der Lücke zwischen hohem Sauerstoffpartialdruck und stehender Pulsoxymetrie, behandelt mit Methylenblau und gefolgt von Wiederanstieg und Hämolyse.

Eine Sättigung von 86 Prozent im Aufwachraum löst Reflexe aus, die fast immer richtig sind: mehr Sauerstoff, den Patienten wecken, die Lunge untersuchen, im Zweifel den Atemweg sichern. Im Fall ist jeder dieser Reflexe durch einen echten Befund gedeckt. Der Patient hat 7,5 mg Piritramid bekommen und ist müde, er war über den Vormittag mit Propofol sediert, rechts basal finden sich einzelne B-Linien, das D-Dimer liegt über dem altersadaptierten Grenzwert, die linke Hand ist kühl, und das Kontrastecho zeigt ein offenes Foramen ovale. Wer einer dieser Spuren folgt, findet eine Bestätigung und verliert Zeit.

Was alle Befunde zusammen erklärt, ist die Diskrepanz selbst. Ein Patient mit schiefergrauen Lippen spricht ruhig in ganzen Sätzen, die Anzeige bewegt sich unter Maske, High-Flow, CPAP und nach Naloxon nicht, und die erste Blutgasanalyse zeigt einen Sauerstoffpartialdruck von 196 mmHg neben einer Sättigung, die das Gerät mit dem Zusatz „berechnet“ als 100 Prozent ausgibt. Eine Lunge, die so viel Sauerstoff ins Blut bringt, kann eine Anzeige von 86 Prozent nicht erklären. Der Fall trainiert, eine solche Lücke nicht als Messfehler abzulegen, sondern als den wichtigsten Befund zu lesen.

Nach der Diagnose ist der Fall nicht zu Ende. Der Auslöser ist doppelt: Die Gesamtdosis Prilocain erschließt sich erst aus dem Operationsbericht, und die Dauertherapie mit Dapson steht in keiner Akte. Das Antidot wirkt, der Anteil steigt nach Stunden wieder, und am Folgetag fällt das Hämoglobin.

Pathophysiologie: Wenn das Blut den Sauerstoff nicht bindet

Im Hämoglobin liegt das Eisen des Häms in zweiwertiger Form vor und bindet Sauerstoff reversibel. Oxidierende Substanzen überführen es in die dreiwertige Form, das Methämoglobin. Dieses bindet keinen Sauerstoff und verschiebt zugleich die Bindungskurve des übrigen Hämoglobins nach links, sodass es seinen Sauerstoff im Gewebe schlechter abgibt. Der Sauerstoffgehalt des Blutes sinkt, obwohl der Partialdruck normal oder hoch ist; eine vorbestehende Anämie verringert die Reserve zusätzlich, und in der Serie von Ash-Bernal waren 94 % der Betroffenen anämisch.1 Pathophysiologie, Diagnostik und Management fasst eine anästhesiologische Übersicht zusammen.2

Normalerweise hält ein NADH-abhängiges Reduktasesystem der Erythrozyten den Anteil niedrig. Ein zweiter, NADPH-abhängiger Weg arbeitet physiologisch kaum, wird aber durch Methylenblau genutzt: Das Enzym reduziert den Farbstoff zu Leukomethylenblau, das seinerseits das Methämoglobin reduziert. Das NADPH stammt aus dem Pentosephosphatweg, dessen Schlüsselenzym die Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase ist. Fehlt sie, bleibt Methylenblau wirkungslos; beschrieben ist in diesem Fall eine ausgeprägte Hämolyse innerhalb von 24 Stunden.3 Oxidativer Stress trifft zudem Globin und Membran der Erythrozyten: Denaturiertes Hämoglobin fällt als Innenkörper aus, und im Ausstrich erscheinen Zellen mit randständigen Aussparungen, die Hämolyse des Folgetags.

Wie viel Sauerstoff fehlt, lässt sich aus den Zahlen des Falles abschätzen. Die CO-Oxymetrie zeigt einen Methämoglobinanteil von 22,5 % und eine Oxyhämoglobinfraktion von 73 % bei einem Referenzbereich von 94 bis 98 %. Der an Hämoglobin gebundene Sauerstoff ist damit um etwa ein Viertel vermindert, und die Linksverschiebung erschwert die Abgabe des Restes. Dazu passen die Symptome: Kopfdruck, Schwindel, später Unruhe, Verwirrtheit und steigendes Laktat, aber keine Atemnot, weil Chemorezeptoren den Partialdruck messen und nicht den Gehalt. Ein Koma ist bei Erwachsenen schon ab einem Anteil von 29,1 % beschrieben.4 Im Fall führt der unbehandelte Verlauf über einen Krampfanfall zum Kreislaufstillstand mit pulsloser elektrischer Aktivität; die CO-Oxymetrie in der Reanimation zeigt 51,5 %.

Für die Praxis heißt das: Eine Zyanose bei hohem Sauerstoffpartialdruck ist eine Störung des Sauerstofftransports im Blut, keine Störung der Lunge, und die Symptome des Patienten sind die einer Gewebshypoxie, auch wenn er nicht nach Luft ringt.

Messung: Pulsoxymetrie, berechnete Sättigung und CO-Oxymetrie

Ein Pulsoxymeter arbeitet mit zwei Wellenlängen und berechnet aus dem Verhältnis ihrer pulsatilen Absorption eine Sättigung. Methämoglobin absorbiert bei beiden Wellenlängen stark und lässt sich so nicht von Oxy- und Desoxyhämoglobin trennen. In der tierexperimentellen Arbeit von Barker und Mitarbeitern blieb die Anzeige ab einem Anteil von etwa 35 % bei 84 bis 86 % stehen; eine zusätzliche Senkung der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration änderte sie kaum, mit einer Regressionssteigung von 0,16 bis 0,32.5 Die Anzeige ist dann weder ein Maß für die Oxygenierung noch für die Schwere, und sie reagiert auf keine Sauerstoffgabe.

Die zweite Falle ist das Kartuschen-Blutgasgerät im Aufwachraum. Es misst pH, Partialdrücke und Elektrolyte, besitzt aber kein Oxymetriemodul; die Sättigung auf dem Ausdruck ist aus dem Sauerstoffpartialdruck über eine normale Bindungskurve berechnet. Bei einem Partialdruck von 196 mmHg ergibt diese Rechnung 100 %, gleichgültig, wie viel Hämoglobin tatsächlich oxidiert ist. Nur die CO-Oxymetrie misst die Fraktionen des Hämoglobins bei mehreren Wellenlängen direkt. Auch nichtinvasive Geräte, die einen Methämoglobinwert anzeigen, ersetzen sie nicht: In der Probandenstudie von Feiner betrug die Abweichung bei einer Sättigung von 95 bis 100 % 1,9 ± 2,5 %, bei 70 bis 80 % dagegen 24,8 ± 15,6 %; Referenz bleibt die Blutgasanalyse mit CO-Oxymetrie.6 Dass Pulsoxymetrie auch sonst systematische Grenzen hat, zeigen Untersuchungen zu übersehenen Hypoxämien.7

Die Übersicht von Guay über 242 lokalanästhetikabedingte Episoden beschreibt die Diskrepanz als Leitbefund: In 91,8 % lag die Pulsoxymetrie bei höchstens 90 %, während der Sauerstoffpartialdruck mindestens 70 mmHg betrug; die Differenz zwischen Pulsoxymetrie und CO-Oxymetrie reichte von minus 6,2 bis 44,7 %.4 Am Bett ergänzt das braune Blut, das an der Luft nicht aufhellt. Die europäischen Delphi-Empfehlungen zur Methämoglobinämie führen Leitsymptome, Diagnostik und Therapie zusammen; alle Fragen erreichten dort mehr als 75 % Zustimmung.8

Für die Praxis heißt das: Wenn die Pulsoxymetrie auf Sauerstoff nicht reagiert, prüfen Sie, ob die Sättigung Ihres Blutgasgeräts gemessen oder berechnet ist, und fordern Sie die CO-Oxymetrie an; sie ist die einzige Messung, die die Frage beantwortet.

Differenzialdiagnose: Belüftung, Übertritt oder Blut

Eine niedrige Sättigung hat drei Orte: Die Lunge bringt zu wenig Sauerstoff ins Blut, Blut umgeht die Lunge, oder das Hämoglobin nimmt den Sauerstoff nicht auf. Die ersten beiden senken den arteriellen Sauerstoffpartialdruck, der dritte nicht. Diese eine Unterscheidung ordnet alle Irrwege des Falles.

Der Opioidüberhang ist die zeitlich naheliegende Erklärung: 7,5 mg Piritramid um 11:25 Uhr, ein müder Patient, eine Atemfrequenz von 13 pro Minute. Postoperative opioidbedingte Atemdepression tritt zu 88 % innerhalb von 24 Stunden auf, Somnolenz ging ihr in 62 % voraus.9 Gegen diese Hypothese sprechen ein Kohlendioxidpartialdruck von 41 mmHg, ein regelrechtes Kapnogramm und die Pflegeübergabe: Die Sättigung lag um 11:20 Uhr, vor dem Opioid, bereits bei 88 %, und das Anästhesieprotokoll vermerkt schon um 10:40 Uhr einen Abfall von 98 auf 91 %. Naloxon titriert mit 0,04 mg alle zwei Minuten beantwortet die Frage, ohne die Analgesie aufzuheben;10 ein Bolus von 2 mg hebt sie auf, und Schmerz, Hypertonie und Tachykardie steigern den Sauerstoffbedarf. Die Übersicht von Rzasa Lynn nennt eine Titration mit 0,04 bis 0,4 mg und beschreibt das naloxonassoziierte Lungenödem als selten und vor allem perioperativ.11

Atelektase, Aspiration und Lungenembolie senken den Partialdruck. Ein pO₂ über 500 mmHg unter reinem Sauerstoff, ein unauffälliges Röntgenbild und ein schmaler rechter Ventrikel schließen eine relevante Störung der Belüftung aus. Das D-Dimer von 1,4 mg/l nach einer Operation mit Blutsperre trennt nichts; der altersadaptierte Grenzwert liegt ab 50 Jahren beim Zehnfachen des Alters in Mikrogramm je Liter,12 für diesen Patienten also bei 0,57 mg/l. Die ESC-Leitlinie bindet Bildgebung und Antikoagulation an die klinische Wahrscheinlichkeit.13 Heparin nach der Fasziektomie führt im Fall zur Nachblutung.

Das offene Foramen ovale ist ein echter Befund, aber ein bedeutsamer Rechts-links-Shunt senkt den Partialdruck; bei 196 mmHg ist er nicht plausibel.

Für die Praxis heißt das: Legen Sie Pulsoxymetrie und Sauerstoffpartialdruck nebeneinander, bevor Sie eskalieren; ein hoher Partialdruck bei tiefer Anzeige schließt Lunge und Shunt als Ursache weitgehend aus und lenkt auf das Hämoglobin.

Auslöser: Prilocain je Kilogramm und die Tablette ohne Akte

Prilocain wird zu o-Toluidin verstoffwechselt, das das Häm oxidiert. Die Übersicht von Guay nennt für Erwachsene eine Grenze unter 5,0 mg/kg, bei Niereninsuffizienz 3,2 mg/kg und bei gleichzeitiger Einnahme anderer oxidierender Medikamente 1,3 mg/kg.4 Wie weit übliche Dosen streuen, zeigt Vasters: Nach einem Einzelbolus von 300 oder 400 mg lag der Anteil drei Stunden später im Mittel bei 2,7 %, mit einer Spannweite von 0,9 bis 15,4 %; höhere Dosis, jüngeres Alter und weibliches Geschlecht waren Risikofaktoren.14 Die Grenze gilt für die Summe aller Gaben eines Vormittags, und genau diese Summe kennt im Fall niemand vollständig.

Das Anästhesieprotokoll nennt nur die 400 mg des Blocks. Die beiden Nachinjektionen stehen im Operationsbericht, und der Operateur bestätigt sie in einem Satz. Schon die Blockade allein lag nahe an der Grenze; mit allen Gaben liegt sie deutlich darüber, und unter Dapson wäre bereits etwa ein Achtel der gegebenen Menge die Grenze gewesen.

Der zweite Auslöser steht in keiner Akte. Der Medikationsplan der Hausarztpraxis nennt Ramipril, Sertralin und Simvastatin; die Hausarztpraxis bestätigt ihn und fügt hinzu, dass hautärztliche Verordnungen dort nicht vorliegen. Erst die gezielte Frage nach Medikamenten anderer Fachrichtungen bringt die Tabletten der Hautärztin zur Sprache: Dapson 50 mg, zwei am Morgen, gegen eine Dermatitis herpetiformis, auch am Operationstag eingenommen. Dapson war in der Serie von Ash-Bernal mit 138 Fällen in 42 % der Auslöser, der mittlere Spitzenwert lag dort bei 7,6 %, und ein Todesfall sowie drei beinahe tödliche Verläufe gingen direkt auf die Methämoglobinämie zurück.1 Die grauen Lippen, die die Ehefrau seit Wochen bemerkt, passen zu einer chronischen niedriggradigen Methämoglobinämie, auf die das Prilocain gesetzt wurde.

Andere Auslöser gehören in dieselbe Liste. Benzocainspray kann schon mit einem einzelnen Sprühstoß eine schwere Methämoglobinämie auslösen; in den Meldungen an die amerikanische Arzneimittelbehörde war das bei 37 von 69 Fällen mit Dosisangabe so.154 Nitrite verursachen schwere und tödliche Verläufe.16 Auch Glyceroltrinitrat erhöht im Fall den Anteil und senkt nur den Blutdruck.

Für die Praxis heißt das: Rechnen Sie Lokalanästhetika immer in Milligramm je Kilogramm über alle Gaben, auch die des Operateurs, und fragen Sie gezielt nach Verordnungen anderer Fachrichtungen, weil der Medikationsplan nicht die Medikation ist.

Therapie: Methylenblau mit Vorbedingungen

Die spezifische Behandlung ist Methylenblau. Die Auswertung der Meldungen zu Benzocain nennt sofort 1 bis 2 mg/kg intravenös;15 das amerikanische Update zu lebensbedrohlichen Vergiftungen und die europäischen Empfehlungen behandeln die Methämoglobinämie mit.178 Eine feste Schwelle des Anteils, ab der behandelt wird, nennt keine der hier geprüften Quellen mit Zahl. Im Fall ist die Indikation eindeutig: ein Anteil von 22,5 % mit Kopfdruck, Schwindel und Unruhe, ein Auslöser, der weiterwirkt, und ein unbehandelter Verlauf, der zum Krampfanfall führt. Hochdosierter Sauerstoff gehört dazu, weil er den gelösten Anteil erhöht, auch wenn sich die Anzeige nicht bewegt, und die Dauertherapie mit Dapson wird pausiert.

Vor der Gabe stehen zwei Prüfungen. Erstens der G6PD-Status: Bei einem Mangel fehlt das NADPH, Methylenblau wirkt nicht und kann die Hämolyse verstärken.318 Im Fall liegt der Vorbefund im Arztbrief der Hautärztin vor, weil die Aktivität vor Beginn der Dapsontherapie bestimmt wurde und normal war; die Ehefrau bringt ihn mit. Eine Bestimmung während der akuten Hämolyse ist nur eingeschränkt verwertbar. Zweitens die serotonerge Medikation: Methylenblau ist ein potenter reversibler Hemmer der Monoaminoxidase A, der nach intravenöser Gabe üblicher Dosen das Enzym teilweise oder vollständig hemmt.19 Unter Sertralin ist deshalb das untere Ende der Spanne die vernünftige Wahl. Im Fall führt die Gabe von 2 mg/kg zu Zittern, Unruhe, Schwitzen, weiten Pupillen, Klonus und einer Temperatur von 38,4 °C, später 39,6 °C. Die Hunter-Kriterien stützen die Diagnose einer Serotonintoxizität vor allem auf den Klonus; bei lebensbedrohlicher Ausprägung finden sich regelhaft ein erhöhter Muskeltonus und eine Temperatur über 38 °C.20

Unmittelbar nach der Gabe fällt die Pulsoxymetrie im Fall kurz bis in die Mitte der siebziger Prozent, weil der Farbstoff selbst die Messung stört, bis er verteilt ist (Herstellerangabe). Das ist keine Verschlechterung. Danach steuert die CO-Oxymetrie aus dem Blut die Therapie, nicht die Anzeige am Finger. Bleibt die Wirkung aus, sind drei Erklärungen zu prüfen: eine zu niedrige Dosis, wie die 0,1 mg/kg im Fall; ein G6PD-Mangel; und ein Sulfhämoglobin, das auf Methylenblau nicht reagiert und im Fall von der Labormedizin genannt wird.

Ascorbinsäure ist nur durch Fallberichte gestützt; beschrieben ist ein Abfall des Anteils von über 30 % auf 6,5 beziehungsweise 7,8 %, eine Dosisangabe enthält die geprüfte Quelle nicht.21 Bei oxidativer Hämolyse mit G6PD-Mangel wird Ascorbinsäure ein begrenzter Nutzen zugeschrieben, die Austauschtransfusion gilt dort als vielversprechend.18 Im Fall braucht sie zwei Stunden Vorlauf und ist wie die Druckkammer Ultima Ratio.

Für die Praxis heißt das: G6PD-Status und serotonerge Medikation prüfen, Methylenblau 1 mg/kg über fünf Minuten geben, den Auslöser pausieren und danach nach der CO-Oxymetrie steuern; den kurzen Abfall der Pulsoxymetrie nach der Gabe erwarten und nicht behandeln.

Nachsorge: Wiederanstieg, Hämolyse und Entlassbrief

Das Antidot wirkt kürzer als ein Auslöser mit langer Wirkdauer. Nach Benzocain auf Schleimhäuten ist ein Wiederanstieg bis 59,9 % noch 18 Stunden nach Methylenblau beschrieben.4 Im Fall fällt der Anteil nach 1 mg/kg auf 12 %, die Sättigung steigt auf 92 %, der Patient ist wach und klar. Vier Stunden später meldet die Überwachungsstation einen Wiederanstieg auf 26 %, obwohl das Dapson seit dem Mittag pausiert ist, weil die Substanz weiterwirkt. Eine erneute Gabe von 1 mg/kg ist jetzt richtig. Nach ambulanter Entlassung oder Verlegung auf die Normalstation bleibt er unbeobachtet.

Am Folgetag fällt das Hämoglobin auf 9,2 g/dl, mit Retikulozyten von 4,1 %, einer LDH von 640 U/l, nicht nachweisbarem Haptoglobin, einem Bilirubin von 2,6 mg/dl und dunklem Urin. Die Hämolyse ist Folge des oxidativen Stresses; Methylenblau kann sie verstärken.18 Die systematische Übersicht zur Rasburicase-bedingten Hämolyse beschreibt einen Symptombeginn median nach 24 Stunden, einen Hämoglobintiefstwert von median 6,1 g/dl und eine Transfusion bei 32 von 43 Betroffenen.18 Übertragbar ist daraus vor allem der Zeitverlauf; die Übersicht betrifft Patienten mit G6PD-Mangel und ein anderes Medikament. Im Fall gilt: Auslöser abgesetzt lassen, Hämoglobin und Retikulozyten täglich kontrollieren, bei Symptomen oder weiterem Abfall transfundieren, kein weiteres Methylenblau bei bereits niedrigem Anteil.

Kommt es im schlechten Verlauf zum Kreislaufstillstand, ist nach 700 mg Prilocain eine systemische Lokalanästhetikatoxizität eine vertretbare Differenzialdiagnose; zentralnervöse Symptome sind dort in 68 bis 77 % das führende Merkmal,23 und die ERC-Leitlinien nennen Lipidemulsion und 1 µg/kg Adrenalin.22 Entscheidend ist aber der Sauerstofftransport: Die CO-Oxymetrie in der Reanimation zeigt 51,5 %, Methylenblau gehört zur Behandlung der reversiblen Ursache.24

Der Entlassbrief ist die letzte Behandlung. Er nennt beide Auslöser, die Gesamtdosis Prilocain je Kilogramm, die Grenze von 1,3 mg/kg bei gleichzeitig oxidierenden Medikamenten,4 die Gabe von Methylenblau mit Dosis und die Reaktion darauf und empfiehlt, die G6PD-Aktivität nach einigen Wochen erneut zu bestimmen.

Für die Praxis heißt das: Nach Methylenblau über Nacht auf einer Überwachungsstation mit Kontrolle der Fraktionen nach etwa vier Stunden, Blutbild und Hämolyseparameter am Folgetag, und ein Brief mit ausdrücklichem Warnhinweis für künftige Narkosen.

Erste Wendung, die Sättigung bleibt. Die Pflegekraft hat den Sauerstoff verdreifacht, und die Anzeige steht unverändert bei 86 %. Verdeckt haben sie plausible Erklärungen: Opioid, Sedierung, kühle Hand. Zu erkennen war sie am Patienten selbst, der zyanotisch in ganzen Sätzen spricht, und an der Übergabe, nach der die Sättigung schon vor dem Piritramid bei 88 % lag.

Zweite Wendung, die berechnete Sättigung. Die erste Blutgasanalyse zeigt einen hohen Sauerstoffpartialdruck und eine Sättigung von 100 %, die das Gerät als „berechnet“ ausweist. Verdeckt hat sie das Vertrauen in eine Zahl auf einem Laborausdruck. Zu erkennen war sie an dem Zusatz auf dem Ausdruck, an der Lücke zu den 86 % am Finger und an der Farbe des Blutes in der Spritze. Nach etwa zehn bis fünfzehn Minuten ist keine pulmonale oder kardiale Hypothese mehr mit den Zahlen vereinbar.

Dritte Wendung, der doppelte Auslöser. Mit der Diagnose endet die Suche für viele. Das Anästhesieprotokoll nennt 400 mg Prilocain; die Nachinjektionen stehen im Operationsbericht, das Dapson steht nirgends. Zu erkennen war die Wendung an der gezielten Frage nach Verordnungen anderer Fachrichtungen, am Hautbefund an den Streckseiten und an der Tablettendose der Ehefrau.

Vierte Wendung, der Wiederanstieg. Vier Stunden nach der erfolgreichen Gabe sind die Lippen wieder grau und der Anteil liegt bei 26 %. Verdeckt hat sie der gute erste Erfolg; zu erkennen war sie an der langen Wirkdauer des Auslösers, die eine Überwachung statt einer Entlassung verlangt.

Fünfte Wendung, die Hämolyse. Am Folgetag ist der Anteil niedrig und das Hämoglobin fällt auf 9,2 g/dl. Wer jetzt noch einmal Methylenblau gibt, verstärkt die Hämolyse. Auf Nebenwegen warten eine serotonerge Reaktion nach 2 mg/kg unter Sertralin und eine Nachblutung nach empirischer Antikoagulation.

„Die Blutgasanalyse zeigt 100 %, also ist die Pulsoxymetrie falsch.“ Ohne Oxymetriemodul ist die Sättigung aus dem Partialdruck berechnet und kann eine Veränderung des Hämoglobins nicht zeigen; nur die CO-Oxymetrie misst die Fraktionen.6

„Mehr Sauerstoff und ein gesicherter Atemweg heben die Sättigung.“ Die Anzeige steht ab etwa 35 % auf ihrem Plateau und reagiert kaum auf die inspiratorische Konzentration.5

„400 mg Prilocain im Protokoll sind unter der Grenze.“ Die Grenze gilt für die Summe aller Gaben je Kilogramm; hier waren es 700 mg, 8 mg/kg, und unter Dapson liegt die Grenze bei 1,3 mg/kg.4

„Mehr Methylenblau wirkt besser.“ Unter Sertralin droht eine Serotonintoxizität, und hohe oder wiederholte Gaben verstärken die Hämolyse.1918

„Nach dem Antidot kann der Patient nach Hause.“ Ein Wiederanstieg ist noch 18 Stunden nach Methylenblau beschrieben.4

10 Fragen. Bestanden ab 80 %.

Die Ziffern im Text und die Belege in der Nachbesprechung verweisen auf diese Liste. Jede Angabe ist einzeln geprüft; der Knopf „Quelle“ zeigt, wofür die Arbeit zitierfähig ist.

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