Aktionspotenzial

Fast alles, was Sie in der Anästhesie und in der Intensivmedizin an elektrischer Aktivität sehen, ist die Summe vieler Aktionspotenziale: die Zackenfolge im Elektrokardiogramm, die Zuckung des Daumens bei der Relaxometrie, das Faszikulieren nach Succinylcholin, der Krampfanfall bei einer Lokalanästhetikaintoxikation. Wer den Ablauf eines einzelnen Aktionspotenzials kennt, kann diese Bilder lesen, statt sie nur zu erkennen. Und er kann aus einem Laborwert eine Vorhersage machen: Ein Kalium von 6,8 mmol pro Liter verändert die Erregbarkeit jeder Muskel- und Nervenzelle des Körpers, lange bevor der Monitor etwas zeigt.

Die zweite Anwendung ist pharmakologisch. Lokalanästhetika, Antiarrhythmika der Klasse I, trizyklische Antidepressiva und einige Antikonvulsiva greifen alle an derselben Struktur an, dem spannungsgesteuerten Natriumkanal. Ihre Wirkungen und ihre Vergiftungsbilder folgen deshalb einer gemeinsamen Logik. Diese Logik beginnt hier, beim ungestörten Aktionspotenzial.

Jede lebende Zelle trägt an ihrer Membran eine Spannungsdifferenz, mit negativem Vorzeichen im Zellinneren. Je nach Zelltyp liegt sie zwischen etwa minus 50 und minus 100 Millivolt. Die Grundlagen dazu, die Nernst-Gleichung, die Ionenverteilung zwischen Zytosol und Extrazellulärraum und die Arbeit der Natrium-Kalium-ATPase, sind in Kachel 01 Homöostase und Zellfunktion ausführlich dargestellt; dort gehören sie hin, und dort sollten Sie sie nachlesen, wenn die folgende Zusammenfassung zu knapp ausfällt.

Für das Verständnis des Aktionspotenzials genügen drei Sätze. Erstens hält die Natrium-Kalium-ATPase unter Verbrauch von Adenosintriphosphat ein steiles Konzentrationsgefälle aufrecht: Kalium liegt im Zellinneren rund 35-mal höher konzentriert als außen, Natrium außen etwa 20-mal höher als innen. Zweitens ist die ruhende Membran vor allem für Kalium durchlässig; auf die Kaliumleitfähigkeit entfallen etwa 90 Prozent der gesamten Ruheleitfähigkeit, auf die Natriumleitfähigkeit nur wenige Prozent. Drittens folgt daraus, dass das Ruhepotenzial nahe beim Kaliumgleichgewichtspotenzial liegt, es aber nicht ganz erreicht, weil ein kleiner ständiger Natrium- und Calciumeinstrom es geringfügig in Richtung null verschiebt.

Klinisch ist der dritte Satz der wichtigste. Weil das Ruhepotenzial im Wesentlichen ein Kaliumpotenzial ist, verschiebt jede Änderung des extrazellulären Kaliums das Ruhepotenzial unmittelbar. Eine Hyperkaliämie hebt es an, macht es also weniger negativ, eine Hypokaliämie senkt es ab. Das ist der Grund, warum Kalium der einzige Elektrolyt ist, dessen Wert Sie bei jedem erregbarkeitsbezogenen Problem zuerst ansehen sollten.

Erregbar heißt: Die Zelle kann die Leitfähigkeit ihrer Membran auf einen Reiz hin stark und schnell verändern. Der Reiz selbst besteht immer in einer Depolarisation, also in einer Verschiebung des Membranpotenzials in Richtung weniger negativer Werte. Sie entsteht am Nervenzellkörper durch die Summe erregender und hemmender synaptischer Potenziale, an der motorischen Endplatte durch das Endplattenpotenzial, an einem Axonabschnitt durch die lokalen Ströme aus dem bereits erregten Nachbarabschnitt und bei der Nervenstimulation durch den von außen aufgeprägten Strom unter der Kathode.

Bleibt diese Vordepolarisation klein, öffnen nur wenige spannungsgesteuerte Natriumkanäle, der Einstrom bleibt gering, und die Kaliumleitfähigkeit zieht das Potenzial wieder auf den Ruhewert zurück. Das nennt man lokale Antwort: eine abgestufte, örtlich begrenzte Reaktion, die mit der Reizstärke wächst und sich mit der Entfernung abschwächt. Erst wenn die Depolarisation ein kritisches Potenzial erreicht, das Schwellenpotenzial, kippt das System. Von da an aktiviert jeder einströmende Natriumstrom weitere Natriumkanäle, was den Einstrom vergrößert, was wiederum mehr Kanäle aktiviert. Diese positive Rückkopplung ist der eigentliche Mechanismus des Aktionspotenzials.

Weil die Rückkopplung sich selbst trägt, hängt die Form des Aktionspotenzials nicht mehr von der Stärke des auslösenden Reizes ab. Ein gerade eben überschwelliger Reiz erzeugt dasselbe Aktionspotenzial wie ein zehnfach stärkerer. Das ist die Alles-oder-nichts-Regel. Sie gilt für die einzelne Zelle, nicht für den Nerv als Ganzes: Ein peripherer Nerv enthält tausende Axone mit unterschiedlichen Schwellen, sodass ein stärkerer Reiz mehr Fasern erfasst und das abgeleitete Summenpotenzial größer wird. Genau darauf beruht die supramaximale Reizung in der Relaxometrie. Sie reizen mit einer Stromstärke deutlich über derjenigen, die bereits alle Fasern erfasst, damit eine Änderung der Antwort ausschließlich die neuromuskuläre Übertragung abbildet und nicht die Zahl der gereizten Axone.

Ist die Schwelle überschritten, läuft ein festgelegter Ablauf ab. In der Depolarisationsphase, dem Aufstrich, öffnen die schnellen spannungsgesteuerten Natriumkanäle nahezu schlagartig. Natrium strömt entlang seines steilen elektrochemischen Gefälles ein, und das Membranpotenzial bricht in der Nervenfaser innerhalb von etwa 0,1 Millisekunden zusammen. Es bleibt dabei nicht bei null stehen, sondern erreicht vorübergehend positive Werte von etwa plus 20 bis plus 30 Millivolt. Dieser Überschuss, auch Overshoot genannt, ist die Annäherung an das weit im Positiven liegende Natriumgleichgewichtspotenzial.

Schon vor Erreichen des Gipfels beginnt die Gegenbewegung. Die Natriumkanäle verharren nicht im offenen Zustand, sondern gehen innerhalb von etwa 0,1 Millisekunden von selbst in einen inaktivierten Zustand über; die Natriumleitfähigkeit fällt also ab, obwohl die Membran noch depolarisiert ist. Gleichzeitig haben sich, mit deutlicher Verzögerung, spannungsgesteuerte Kaliumkanäle geöffnet. Der auswärts gerichtete Kaliumstrom trägt nun die Repolarisation und führt das Potenzial zum Ruhewert zurück.

Weil die Kaliumleitfähigkeit langsamer abschaltet, als sie aufgebaut wurde, ist sie oft noch erhöht, wenn das Ruhepotenzial bereits wieder erreicht ist. Das Membranpotenzial nähert sich dann für kurze Zeit besonders eng dem Kaliumgleichgewichtspotenzial und wird dabei negativer als in Ruhe: Nachhyperpolarisation. Die elektrogene Arbeit der Natrium-Kalium-ATPase, die je Zyklus drei Natriumionen nach außen und nur zwei Kaliumionen nach innen befördert, trägt dazu bei. Erst mit dem Abklingen der Nachhyperpolarisation ist der Ausgangszustand vollständig wiederhergestellt.

Bemerkenswert ist, wie wenig dabei tatsächlich bewegt wird. Die Ionenmenge, die ein einzelnes Aktionspotenzial durch die Membran schickt, beträgt nur etwa ein Hunderttausendstel des intrazellulären Ionenbestands. Deshalb können manche Nervenzellen bis zu 1 000 Aktionspotenziale in der Sekunde abgeben, ohne dass sich die Konzentrationen messbar ändern. Die Pumpe stellt den Ausgangszustand im Hintergrund wieder her; sie ist nicht Teil des Aktionspotenzials, sondern seine Voraussetzung.

Der gesamte Ablauf lässt sich auf zwei zeitversetzte Kurven zurückführen. Die Natriumleitfähigkeit steigt steil an und fällt von selbst wieder ab, auch wenn die Depolarisation anhält; sie ist spannungsabhängig und zeitabhängig zugleich. Die Kaliumleitfähigkeit steigt langsamer an und bleibt länger erhöht; sie ist im Wesentlichen nur spannungsabhängig. Aus dem Zeitversatz dieser beiden Kurven ergibt sich jede Einzelheit der Potenzialkurve, bis hin zur Nachhyperpolarisation.

Entscheidend für die Klinik ist, wovon die Aktivierbarkeit der Natriumkanäle abhängt. Sie richtet sich nicht nach der Dauer einer Depolarisation, sondern nach dem Membranpotenzial unmittelbar vor der Erregung. Bei einem Ruhepotenzial von etwa minus 100 Millivolt ist die Aktivierbarkeit maximal. Bei minus 60 Millivolt ist sie bereits um rund 40 Prozent geringer. Ab etwa minus 50 Millivolt sind die Natriumkanäle in Säugetierzellen überhaupt nicht mehr aktivierbar, die Zelle ist dann trotz normaler Kanalausstattung unerregbar.

Damit ist die gesamte Kaliumklinik erklärt. Eine Hyperkaliämie hebt das Ruhepotenzial an und nimmt der Zelle die Aktivierbarkeit ihrer Natriumkanäle. Die ersten Folgen sind Muskelschwäche und die bekannten Veränderungen der Erregungsleitung am Herzen; im Extremfall steht die Erregung still. Dieselbe Dauerdepolarisation erzeugt Succinylcholin an der Endplatte: Die Natriumkanäle des umgebenden Sarkolemms bleiben inaktiviert, und aus der anfänglichen Faszikulation wird die schlaffe Lähmung. Eine Hypokaliämie wirkt in die andere Richtung, sie hyperpolarisiert und macht die Erregung der Zelle schwieriger, begünstigt am Herzen aber gerade durch die verlängerte Repolarisation Rhythmusstörungen.

Calcium greift an einer anderen Stelle an, nämlich am Schwellenpotenzial selbst. Eine Hyperkalzämie verschiebt die Schwelle zu weniger negativen Werten und macht die Zelle damit schwerer erregbar. Eine Hypokalzämie senkt die Schwelle, sodass schon kleine Depolarisationen ausreichen; klinisch zeigt sich das als Tetanie mit Parästhesien, Karpopedalspasmen und Laryngospasmusneigung, etwa nach Schilddrüsenoperation oder bei Massivtransfusion mit Citratbelastung. Kalium verschiebt das Ruhepotenzial, Calcium verschiebt die Schwelle. Dieser eine Satz ordnet die meisten Elektrolytfragen zur Erregbarkeit.

Ein Aktionspotenzial entsteht nicht dort, wo ein Reiz ankommt, sondern dort, wo die Membran die Schwelle erreicht. Die Verbindung zwischen beidem stellen lokale Ströme her. Zu Beginn eines Aktionspotenzials ist ein Membranabschnitt innen positiv geladen, während die benachbarten, noch unerregten Abschnitte innen bei minus 70 bis minus 90 Millivolt liegen. Zwischen beiden besteht damit eine Spannungsdifferenz, und entlang des Faserinneren fließt Ladung von der erregten zur unerregten Stelle. Dieser kapazitive Strom depolarisiert den Nachbarabschnitt; erreicht er dort die Schwelle, entsteht ein neues Aktionspotenzial, während das vorhergehende bereits abklingt.

Diese elektrotonische Ausbreitung wird mit zunehmendem Abstand schwächer und flacher, weil der Innenlängswiderstand der Faser hoch und die Isolierung nach außen unvollkommen ist. Sie allein würde nach kurzer Strecke versiegen. Der Zweck des Aktionspotenzials besteht deshalb darin, das Signal in regelmäßigen Abständen neu aufzubauen, bevor es unterschwellig wird. Eine Nervenfaser ist kein Kabel, sondern eine Kette von Verstärkern.

Zwei Konsequenzen sind klinisch bedeutsam. Erstens ist die Ausbreitung gerichtet: Der eben durchlaufene Abschnitt ist refraktär und kann nicht erneut erregt werden, sodass die Erregung vorwärtsläuft. Eine von außen ausgelöste rückwärtslaufende Erregung, wie sie bei jeder elektrischen Nervenstimulation entsteht, endet spätestens an der nächsten Synapse, weil chemische Synapsen nur in einer Richtung übertragen. Zweitens hängt die Geschwindigkeit davon ab, wie weit der lokale Strom reicht. Bei marklosen Fasern muss das Aktionspotenzial praktisch lückenlos neu gebildet werden, die Leitungsgeschwindigkeit liegt dort bei etwa 1 Meter pro Sekunde. Bei myelinisierten Fasern isoliert die Markscheide die Strecke zwischen den etwa alle 1,5 Millimeter liegenden Schnürringen, sodass der Strom weiter ausgreift und das Signal von Schnürring zu Schnürring springt. Diese saltatorische Erregungsleitung erreicht beim Menschen bis zu 90 Meter pro Sekunde. In der klinischen Neurophysiologie gelten am peripheren Nerv Werte von etwa 40 bis 70 Meter pro Sekunde als normal, Werte unter 40 als krankhaft.

Das Grundprinzip ist überall gleich, die Zeitverhältnisse sind es nicht. Am Nerv dauert das Aktionspotenzial etwa eine Millisekunde. Es ist damit so kurz, dass sich Erregungen kaum überlagern und sehr hohe Frequenzen möglich sind; die Information steckt in der Frequenz, nicht in der Form.

Am Skelettmuskel ist das Aktionspotenzial ähnlich kurz, breitet sich mit etwa 2 Metern pro Sekunde über das Sarkolemm aus und dringt über das transversale Tubulussystem in die Tiefe der Faser. Weil das Aktionspotenzial viel kürzer ist als die mechanische Antwort, lassen sich Einzelzuckungen bei wiederholter Reizung aufsummieren, bis eine anhaltende Kontraktion entsteht. Der Skelettmuskel ist tetanisierbar; genau darauf beruht die tetanische Reizung in der Relaxometrie.

Am Herzmuskel ist das Aktionspotenzial um zwei Größenordnungen länger. Nach dem schnellen Aufstrich folgt ein Plateau von mehreren hundert Millisekunden, getragen von einem langsamen Calciumeinstrom über Kanäle vom L-Typ. Das Plateau hält die Zelle über fast die gesamte Dauer der Kontraktion refraktär. Damit ist eine Tetanisierung des Herzens unmöglich, und genau das ist die Voraussetzung dafür, dass der Herzmuskel als Pumpe arbeiten kann. Die Erregung breitet sich zudem über elektrische Kopplungen zwischen den Zellen aus, sodass das Arbeitsmyokard funktionell als Einheit reagiert.

Diese Unterschiede werden in den folgenden Einheiten dieser Kachel im Einzelnen behandelt: die Zustände der Natriumkanäle und die Refraktärzeit im nächsten Unterkapitel, die neuromuskuläre Übertragung und die elektromechanische Kopplung in den Einheiten zu Endplatte und Muskel. Die Erregungsbildung und Erregungsleitung des Herzens gehört in die Kachel Atmung und Kreislauf.

Denken Sie das Aktionspotenzial als Wettlauf zweier Tore. Das Natriumtor öffnet schnell, schließt sich aber von selbst wieder, gleichgültig, was die Spannung tut. Das Kaliumtor öffnet langsam und bleibt länger offen. Solange nur das Natriumtor offen ist, steigt das Potenzial; sobald das Kaliumtor nachzieht und das Natriumtor zufällt, fällt es. Die kurze Phase, in der beide Tore fast gleich stark wirken, ist der Gipfel. Die Phase, in der nur noch das Kaliumtor offen ist, ist die Nachhyperpolarisation.

Zu diesem Bild gehören drei Stellschrauben, an denen die Klinik ansetzt. Die erste ist der Ausgangspunkt, also das Ruhepotenzial, das Kalium bestimmt. Die zweite ist der Zielpunkt, also das Schwellenpotenzial, das Calcium und Magnesium beeinflussen. Die dritte ist die Verfügbarkeit der Natriumkanäle, die davon abhängt, wo das Potenzial vor dem Reiz lag und ob ein Medikament den Kanal besetzt. Jede klinisch relevante Störung der Erregbarkeit lässt sich einer dieser drei Stellschrauben zuordnen.

Der praktische Nutzen des Modells liegt in der Richtung der Vorhersage. Sie müssen nicht auswendig lernen, ob eine Hyperkaliämie erregbarer oder unerregbarer macht. Sie fragen sich, wohin das Ruhepotenzial wandert, und schließen daraus auf die Verfügbarkeit der Natriumkanäle. Der Ausgangspunkt rückt näher an die Schwelle, was zunächst leichter erregbar macht, doch die Dauerdepolarisation nimmt den Kanälen die Aktivierbarkeit, und deshalb überwiegt am Ende die Lähmung.

Was verändert die Anästhesie?

• Lokalanästhetika blockieren den spannungsgesteuerten Natriumkanal von innen und verhindern damit den Aufstrich. Die Zelle bleibt lebendig und ihr Ruhepotenzial erhalten, sie kann nur kein Aktionspotenzial mehr bilden.
• Succinylcholin depolarisiert die Endplatte dauerhaft. Die Natriumkanäle des benachbarten Sarkolemms bleiben inaktiviert, aus der anfänglichen Faszikulation wird eine schlaffe Lähmung, und Kalium tritt aus den Muskelzellen aus.
• Nichtdepolarisierende Relaxanzien greifen nicht am Aktionspotenzial an, sondern an der Signalübertragung davor. Das Muskelaktionspotenzial selbst bleibt unverändert, es wird nur seltener ausgelöst.
• Volatile Anästhetika und Propofol verändern vor allem die synaptische Übertragung im Zentralnervensystem und weniger die Form des axonalen Aktionspotenzials.
• Hypothermie verlangsamt sämtliche Kanalkinetiken. Aktionspotenziale werden breiter, die Leitungsgeschwindigkeit sinkt, und die Wirkung der Muskelrelaxanzien verlängert sich.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Hyperkaliämie mit Muskelschwäche, verlangsamter Erregungsleitung und schließlich Unerregbarkeit. Die Geschwindigkeit des Anstiegs zählt dabei mehr als der absolute Wert.
• Hypokalzämie nach Massivtransfusion mit Parästhesien und Tetanie, weil das Citrat der Konserven ionisiertes Calcium bindet und damit die Schwelle senkt.
• Faszikulieren nach Succinylcholin als sichtbarer Ausdruck einer kurzen, unkoordinierten Erregung vor der Dauerdepolarisation.
• Supramaximale Reizung in der Relaxometrie, die nur deshalb gültige Messwerte liefert, weil die Alles-oder-nichts-Regel für die einzelne Faser gilt und alle Fasern erfasst sind.
• Verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeit bei Polyneuropathie, weil demyelinisierte Abschnitte die saltatorische Leitung verlieren und wieder auf lückenlose Neubildung angewiesen sind.

• Ein stärkerer Reiz erzeuge ein größeres Aktionspotenzial. Für die einzelne Zelle gilt die Alles-oder-nichts-Regel. Größer wird nur das Summenpotenzial eines Nervs, weil mehr Fasern erfasst werden.
• Die Natrium-Kalium-ATPase erzeuge das Aktionspotenzial. Sie stellt die Gradienten bereit und arbeitet im Hintergrund. Das Aktionspotenzial selbst ist reine passive Diffusion durch Kanäle.
• Die Repolarisation entstehe dadurch, dass die Pumpe das eingeströmte Natrium wieder hinausbefördert. Sie entsteht durch Inaktivierung der Natriumkanäle und den verzögerten Kaliumausstrom, also innerhalb von Millisekunden.
• Eine Hyperkaliämie mache die Zelle dauerhaft übererregbar. Kurzfristig rückt das Ruhepotenzial näher an die Schwelle, doch die anhaltende Depolarisation nimmt den Natriumkanälen die Aktivierbarkeit und führt zur Lähmung.
• Jedes Aktionspotenzial verschiebe nennenswerte Ionenmengen. Bewegt wird etwa ein Hunderttausendstel des intrazellulären Bestands, weshalb hohe Frequenzen ohne Konzentrationsänderung möglich sind.

Merksätze

• Das Ruhepotenzial ist ein Kaliumpotenzial, das Aktionspotenzial ist ein Natriumereignis.
• Natrium öffnet schnell und schließt von selbst, Kalium öffnet langsam und bleibt offen. Aus diesem Zeitversatz entsteht die gesamte Kurve.
• Kalium verschiebt das Ruhepotenzial, Calcium verschiebt die Schwelle.
• Entscheidend für die Auslösbarkeit ist das Potenzial vor dem Reiz, nicht die Dauer der Depolarisation.
• Eine Nervenfaser ist kein Kabel, sondern eine Kette von Verstärkern. Lokale Ströme überbrücken die Strecke, das Aktionspotenzial frischt das Signal auf.

Aufgaben