Skelettmuskel und elektromechanische Kopplung

Der Skelettmuskel ist mit etwa vierzig Prozent der Körpermasse das größte Organ des Menschen und zugleich der größte Verbraucher von Adenosintriphosphat. Für die Anästhesie ist er aus einem einfachen Grund wichtig: Fast jede lebensbedrohliche Muskelkomplikation im Operationssaal und auf der Intensivstation ist eine Störung der Verbindung zwischen elektrischem Signal und mechanischer Antwort. Die maligne Hyperthermie ist eine ungebremste Calciumfreisetzung, das Propofol-Infusionssyndrom ein Zusammenbruch der Energiebereitstellung im Muskel, die Rhabdomyolyse das Ergebnis einer Zelle, die ihre Membran nicht mehr aufrechterhalten kann.

Hinzu kommt, dass der Muskel unser wichtigstes Messinstrument für den Zustand des Nervensystems ist. Wir prüfen die neuromuskuläre Übertragung an der Zuckungsantwort, wir beurteilen die Wirkung der Sedierung an der Bewegung und wir erkennen die Schwäche des Intensivpatienten an der verlorenen Kraft. Ohne Verständnis der Kopplung bleibt jede dieser Beobachtungen unvollständig, weil man nicht unterscheiden kann, ob Nerv, Endplatte, Membran, Calciumfreisetzung oder Energiebereitstellung versagt.

Ein Skelettmuskel gliedert sich in Faserbündel von etwa hundert bis tausend Mikrometern Durchmesser, die mit bloßem Auge als Fleischfasern erkennbar sind. Jedes Bündel enthält die eigentlichen Muskelfasern. Eine Muskelfaser ist eine einzelne Zelle von rund zehn bis hundert Mikrometern Durchmesser und bis zu fünfzehn Zentimetern Länge. Sie entsteht durch Verschmelzung vieler Vorläuferzellen und besitzt deshalb zahlreiche randständige Zellkerne. Ihre Zellmembran heißt Sarkolemm, ihr Zytoplasma Sarkoplasma. Darin liegen Mitochondrien, Glykogen, Myoglobin und mehrere hundert Myofibrillen, die den kontraktilen Apparat bilden.

Die Kraft muss aus der Zelle heraus auf die Sehne übertragen werden. Dafür sind die Aktinfilamente über das Protein Dystrophin am Sarkolemm verankert, das seinerseits an Sarkoglykane gebunden ist und über Merosin die Verbindung zu den Kollagenfibrillen der extrazellulären Matrix herstellt. Fällt eines dieser Proteine durch eine Mutation aus, so reißt bei jeder Kontraktion ein wenig Membran ein, die Faser degeneriert, und es entsteht eine Muskeldystrophie. Für die Anästhesie ist das bedeutsam, weil solche Patienten auf Succinylcholin und auf volatile Anästhetika mit Rhabdomyolyse und Hyperkaliämie antworten können, ohne dass eine maligne Hyperthermie vorliegt.

Funktionell werden langsame, ermüdungsresistente Fasern mit hohem Mitochondriengehalt von schnellen, rasch ermüdenden Fasern unterschieden. Ein Motoneuron versorgt immer nur Fasern eines Typs; die Innervation bestimmt den Fasertyp und kann ihn bei veränderter Beanspruchung umprägen. Die kleinste ansteuerbare Einheit ist deshalb nicht die Faser, sondern die motorische Einheit aus Neuron und zugehörigen Fasern.

Jede Myofibrille ist durch Z-Scheiben in etwa zwei Mikrometer lange Abschnitte unterteilt, die Sarkomere. Sie sind die kleinste funktionelle Einheit der Kontraktion. Im Lichtmikroskop erscheinen abwechselnd helle und dunkle Bänder, woher der Name quergestreifte Muskulatur stammt. Die dünnen Filamente bestehen aus Aktin und sind mit einem Ende in der Z-Scheibe verankert; rund zweitausend von ihnen gehören zu einem Sarkomer. Die dicken Filamente bestehen aus etwa tausend Molekülen Myosin vom Typ zwei und liegen in der Mitte. Der Bereich, in dem nur Aktin vorkommt, ist das helle I-Band. Der Bereich, in dem die dicken Filamente liegen, bildet das dunkle A-Band. In seiner Mitte, wo sich die Filamente nicht überlappen, liegt die H-Zone mit der M-Linie, an der die Myosinfilamente untereinander verbunden sind.

Auf dem Aktinfilament sitzt ein Regelsystem. Tropomyosin liegt als langer Faden in der Rinne der Aktindoppelhelix und verdeckt in Ruhe die Bindungsstellen für die Myosinköpfe. In regelmäßigen Abständen ist daran der Troponinkomplex aus drei Untereinheiten gebunden: Troponin C trägt die Bindungsstellen für Calcium, Troponin I verhindert in Ruhe das Gleiten der Filamente, und Troponin T stellt die Verbindung zum Tropomyosin her. Die herzspezifischen Formen von Troponin I und Troponin T sind die Marker, die wir bei Verdacht auf Myokardschädigung messen.

Als drittes Filamentsystem durchzieht Titin das Sarkomer. Dieses fadenförmige Riesenmolekül aus rund dreißigtausend Aminosäuren ist die längste bekannte Polypeptidkette und macht etwa zehn Prozent der Muskelmasse aus. Es reicht von der Z-Scheibe bis zur M-Linie, hält das Myosinfilament in der Mitte des Sarkomers und wirkt im Bereich des I-Bandes als elastische Rückstellfeder. Titin ist auf etwa das Zehnfache dehnbar und erzeugt den passiven Dehnungswiderstand des Muskels. Damit erklärt es, warum ein Muskel auch ohne Kontraktion Spannung entwickelt, wenn man ihn dehnt, und warum das Sarkomer nicht auseinanderfällt. Die größte aktive Kraft entwickelt der Skelettmuskel bei einer Sarkomerlänge von etwa zwei bis zwei Komma zwei Mikrometern, weil dort die Überlappung der Filamente optimal ist.

Das Endplattenpotenzial breitet sich elektrotonisch auf das benachbarte Sarkolemm aus und löst dort über spannungsgesteuerte Natriumkanäle ein Muskelaktionspotenzial aus. Dieses läuft mit etwa zwei Metern je Sekunde über die gesamte Faser. Damit ist zunächst nur die Oberfläche erregt. Eine Faser von fünfzig Mikrometern Durchmesser lässt sich jedoch nicht durch Diffusion eines Signals aus der Peripherie gleichmäßig aktivieren; das Zentrum würde deutlich später und schwächer antworten als der Rand, und die Kontraktion wäre unkoordiniert.

Die Lösung ist ein Leitungssystem in die Tiefe. Das Sarkolemm ist an vielen Stellen senkrecht zu den Myofibrillen schlauchartig eingestülpt; diese Einstülpungen heißen transversale Tubuli oder T-System. In ihnen breitet sich das Aktionspotenzial bis in die Mitte der Faser aus, sodass alle Myofibrillen praktisch gleichzeitig erreicht werden.

Das endoplasmatische Retikulum ist in der Muskelzelle besonders geformt und heißt sarkoplasmatisches Retikulum. Es bildet geschlossene Kammern ohne Verbindung zum Extrazellulärraum, die überwiegend längs zu den Myofibrillen verlaufen, und dient als Calciumspeicher; im Inneren bindet das Protein Calsequestrin große Mengen Calcium, sodass die freie Konzentration im Speicher mäßig bleibt und der Gradient überwindbar ist. An den Enden erweitert sich das Retikulum zu Zisternen. Ein transversaler Tubulus läuft jeweils zwischen zwei solchen Zisternen hindurch; diese Anordnung aus drei Membranabschnitten heißt Triade. Hier, und nur hier, treffen elektrisches Signal und Calciumspeicher aufeinander.

Im Sarkolemm des transversalen Tubulus sitzen in regelmäßigen Reihen die Dihydropyridinrezeptoren. Sie sind die Spannungssensoren der Kopplung. Ihnen direkt gegenüber, in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums, liegen ebenfalls in Reihen die Calciumfreisetzungskanäle, die nach ihrem Pflanzengift-Liganden Ryanodinrezeptoren heißen; im Skelettmuskel ist das der Typ eins. Jeder zweite dieser Kanäle ist mit einem Dihydropyridinrezeptor gepaart.

Im Skelettmuskel ist die Kopplung mechanisch und direkt. Das Aktionspotenzial verändert die Gestalt des Spannungssensors, der Freisetzungskanal spürt diese Formänderung unmittelbar und öffnet sich. Extrazelluläres Calcium wird dafür nicht gebraucht. Weil bereits die Erregung eines Sensors eine ganze Gruppe benachbarter Kanäle koordiniert öffnet, ist die Übertragung sehr sicher. Im Herzmuskel ist der Dihydropyridinrezeptor dagegen selbst ein spannungsgesteuerter Calciumkanal vom L-Typ. Der durch ihn einströmende kleine Calciumstrom öffnet erst die Freisetzungskanäle vom Typ zwei; man spricht vom Calciumfunken und von calciuminduzierter Calciumfreisetzung. Aus diesem Unterschied folgt unmittelbar, warum Calciumantagonisten die Herzkraft dämpfen, die Kraft des Skelettmuskels aber praktisch unberührt lassen.

Durch die geöffneten Kanäle strömt Calcium ins Zytosol. Die freie Konzentration steigt von etwa null Komma null eins Mikromol je Liter in Ruhe auf über ein Mikromol je Liter. Diese hundertfache Änderung ist nur deshalb möglich, weil das Zytosol im Ruhezustand extrem calciumarm gehalten wird; die Grundlagen dazu stehen in Kachel 01. Das freigesetzte Calcium sättigt die Bindungsstellen an Troponin C. Der Komplex ändert seine Form, Troponin I gibt seine Hemmung auf, und Tropomyosin rückt zur Seite, sodass die Bindungsstellen des Aktins für die Myosinköpfe frei werden. Erst jetzt kann eine feste Bindung zwischen Aktin und Myosin entstehen.

Der Myosinkopf ist ein Motorprotein mit eigener Spaltungsaktivität für Adenosintriphosphat. Zu Beginn trägt er ein Molekül Adenosintriphosphat in seiner Bindungstasche, steht in einem Winkel von etwa fünfundvierzig Grad vom Filament ab und bindet nur sehr schwach an Aktin. Sobald Calcium die Bindungsstellen freigegeben hat, aktiviert das Aktin die Spaltungsaktivität des Myosins. Das Adenosintriphosphat wird in Adenosindiphosphat und anorganisches Phosphat zerlegt, der Kopf richtet sich auf, und die Bindungsstärke zwischen Aktin und Myosin steigt um vier Zehnerpotenzen.

Nun läuft der Kraftschlag in zwei Teilschritten ab. Zuerst löst sich das anorganische Phosphat; der Kopf kippt um etwa vierzig Grad und zieht das dünne Filament mit sich. Danach wird das Adenosindiphosphat abgegeben, und der Kopf gelangt in seine Endstellung. Insgesamt bewegt ein einzelner Kraftschlag das Filament um vier bis zwölf Nanometer. Übrig bleibt eine feste Verbindung aus Aktin und Myosin, der sogenannte Rigorkomplex. Er ist stabil und löst sich ausschließlich dadurch, dass ein neues Molekül Adenosintriphosphat an den Kopf bindet. Diese Weichmacherwirkung des Adenosintriphosphats ist der wichtigste und am häufigsten übersehene Punkt des gesamten Zyklus: Energie wird nicht nur für das Ziehen gebraucht, sondern auch für das Loslassen.

Da die dicken und dünnen Filamente ihre Länge nicht ändern, entsteht die Verkürzung allein durch Gleiten. Die Z-Scheiben nähern sich, der Überlappungsbereich wächst, I-Band und H-Zone werden kürzer, das A-Band bleibt gleich. An einem Aktinfilament arbeiten viele Myosinköpfe, aber nie alle gleichzeitig; der Anteil der gerade gebundenen Köpfe liegt in der Größenordnung von einem Hundertstel bis einem Zehntel. Diese Arbeitsteilung verhindert eine ruckweise Bewegung und hält stets Köpfe für einen raschen Beginn bereit. Bei einer streng isometrischen Anspannung kann der Kopf nicht kippen; die Haltekraft entsteht dann durch Verformung der Köpfe selbst, ohne dass sich die Filamente verschieben.

Solange weitere Aktionspotenziale eintreffen und die Calciumkonzentration hoch bleibt, läuft der Zyklus erneut ab. Sobald die Freisetzung aufhört, pumpen die Calciumpumpen der Retikulummembran das Calcium unter Verbrauch von Adenosintriphosphat in den Speicher zurück. In schnellen Fasern beschleunigt zusätzlich das Protein Parvalbumin die Erschlaffung, indem es Calcium mit höherer Affinität bindet als Troponin und es anschließend an die Pumpe abgibt. Die zytosolische Konzentration fällt rasch unter ein Zehntel Mikromol je Liter, Tropomyosin verdeckt die Bindungsstellen wieder, und das Gleiten hört auf. Die Erschlaffung ist damit kein passives Nachlassen, sondern ein aktiver, energieabhängiger Vorgang. Sie verbraucht einen erheblichen Teil der Muskelenergie.

Die Totenstarre macht diesen Zusammenhang anschaulich. Im toten Organismus wird kein Adenosintriphosphat mehr gebildet. Damit kann weder das Calcium in den Speicher zurückgepumpt werden noch der stabile Rigorkomplex gelöst werden. Beides zusammen führt zur starren Verhärtung der Muskulatur, die sich erst löst, wenn sich Aktin und Myosin zersetzen. Wer die Totenstarre verstanden hat, versteht auch, warum ein energetisch erschöpfter Muskel kontrakt bleibt und warum eine anhaltende Kontraktion die Zelle von innen zerstört.

Genau das geschieht bei der malignen Hyperthermie. Bei genetischen Varianten des Calciumfreisetzungskanals oder des Spannungssensors öffnen volatile Anästhetika und Succinylcholin den Kanal unkontrolliert. Das Calcium im Zytosol bleibt hoch, die Querbrücken zyklieren ununterbrochen, der Verbrauch an Adenosintriphosphat und Sauerstoff steigt steil an. Die Folge sind ein rascher Anstieg des ausgeatmeten Kohlendioxids, Tachykardie, Muskelstarre, Hyperthermie, Laktatazidose, Hyperkaliämie und schließlich der Zerfall der Muskelfaser. Der Temperaturanstieg ist dabei ein spätes Zeichen; das früheste verwertbare Zeichen ist der unerklärte Anstieg des Kohlendioxidwertes bei unverändertem Atemminutenvolumen.

Das Propofol-Infusionssyndrom greift an anderer Stelle an. Hier ist nicht die Calciumfreisetzung gestört, sondern die Energiebereitstellung: Die Aufnahme langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien und die Atmungskette werden gehemmt, sodass dem Muskel und dem Herzmuskel das Adenosintriphosphat ausgeht. Typisch sind eine metabolische Azidose mit Laktatanstieg, Rhabdomyolyse, Fettstoffwechselstörung, Nierenversagen und Herzrhythmusstörungen unter langer Sedierung mit hoher Dosis. Die Rhabdomyolyse schließlich ist der gemeinsame Endpunkt vieler Ursachen: Druck- und Lagerungsschäden, Kompartmentsyndrom, Krampfanfälle, extreme Belastung, Hitze, Alkohol, Statine, Immobilisation und schwere Infektion. Aus der zerfallenden Faser treten Kalium, Phosphat, Kreatinkinase und Myoglobin aus; das Myoglobin schädigt die Nierentubuli und färbt den Urin dunkel.

Stellen Sie sich die Kopplung als Kette mit fünf Gliedern vor. Das erste Glied ist der Nerv mit der Endplatte, das zweite das Aktionspotenzial auf dem Sarkolemm, das dritte seine Weiterleitung über das T-System in die Tiefe, das vierte die Calciumfreisetzung an der Triade und das fünfte der Querbrückenzyklus mit seinem Energieträger. Kraft entsteht nur, wenn alle fünf Glieder halten. Eine Schwäche lässt sich deshalb immer einem Glied zuordnen, und die Zuordnung entscheidet über die Therapie.

Das Modell erklärt auch die Symmetrie von Anspannung und Entspannung. Calcium ist das Signal, das die Bremse löst: Ohne Calcium verdeckt Tropomyosin die Bindungsstellen, mit Calcium sind sie frei. Adenosintriphosphat ist dagegen kein Signal, sondern die Währung, mit der zwei völlig verschiedene Dinge bezahlt werden, nämlich der Kraftschlag und das anschließende Loslassen, dazu das Zurückpumpen des Calciums. Daraus folgt eine für die Klinik wichtige Asymmetrie: Ein Energiemangel führt nicht zu einem schlaffen, sondern zu einem kontrakten Muskel. Die Totenstarre ist der Grenzfall dieses Satzes, die maligne Hyperthermie seine klinische Form am lebenden Patienten.

Mit diesem Bild wird jede Muskelkomplikation lesbar. Fragen Sie sich stets: Kommt das Signal an, kommt es in die Tiefe, wird Calcium freigesetzt, wird es wieder weggeräumt, und reicht die Energie für beides? Die Antwort auf diese fünf Fragen trennt die neuromuskuläre Restblockade von der Schwäche bei kritischer Krankheit, die maligne Hyperthermie vom Fieber und das Propofol-Infusionssyndrom von einer septischen Azidose.

Was verändert die Anästhesie?

• Volatile Anästhetika und Succinylcholin sind die Auslöser der malignen Hyperthermie. Bei bekannter Veranlagung oder bei Verdacht wird triggerfrei mit intravenösen Substanzen und nichtdepolarisierenden Relaxanzien geführt, das Narkosegerät wird nach Herstellerangaben gespült.
• Dantrolen ist das einzige ursächliche Medikament; es hemmt die Freisetzung von Calcium am Ryanodinrezeptor. Es muss in ausreichender Menge vorgehalten und sofort wiederholt gegeben werden, bis Kohlendioxidwert und Temperatur fallen.
• Lange Sedierung mit hohen Propofoldosen belastet die mitochondriale Energiebereitstellung. Eine unerklärte metabolische Azidose unter dieser Therapie ist bis zum Beweis des Gegenteils ein Warnzeichen.
• Lagerung, Polsterung und Operationsdauer bestimmen das Risiko der Druckrhabdomyolyse, besonders in Steinschnitt- und Seitenlage sowie bei hohem Körpergewicht.
• Hypothermie verlangsamt die Calciumpumpen und verzögert die Erschlaffung; Normothermie ist deshalb auch für die Muskelfunktion und die Wirkung der Relaxanzien von Bedeutung.
• Bei Patienten mit Muskeldystrophie oder myotonen Syndromen ist Succinylcholin zu vermeiden, weil es Hyperkaliämie, Rhabdomyolyse oder eine anhaltende Kontraktur auslösen kann.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Unerklärter Anstieg des ausgeatmeten Kohlendioxids bei unveränderter Beatmung, begleitet von Tachykardie und Muskelstarre, mit Temperaturanstieg als spätem Zeichen.
• Kiefersperre nach Succinylcholin, die über die übliche kurze Anspannung hinausgeht; sie gilt als Warnzeichen und verlangt Überwachung sowie die Bestimmung der Kreatinkinase.
• Dunkler Urin nach langer Operation in ungünstiger Lagerung, verbunden mit Muskelschmerz und steigender Kreatinkinase.
• Metabolische Azidose unter Langzeitsedierung mit Laktatanstieg, Rhythmusstörungen und steigenden Muskelenzymen.
• Hyperkaliämie mit spitzen T-Wellen als Folge des Faserzerfalls, unabhängig davon, ob maligne Hyperthermie, Propofol-Infusionssyndrom oder Druckschaden die Ursache ist.
• Anhaltende Schwäche des Intensivpatienten, bei der Nerv, Muskel und Energiestoffwechsel gemeinsam betroffen sind und die Kraft auch nach Absetzen aller Relaxanzien nicht zurückkehrt.

• Bei der Kontraktion verkürzen sich die Filamente. Aktin und Myosin behalten ihre Länge. Kürzer werden nur I-Band und H-Zone, weil die Filamente ineinander gleiten.
• Adenosintriphosphat wird nur zum Anspannen gebraucht. Es löst auch den festen Aktin-Myosin-Komplex und treibt die Calciumpumpe an. Fehlt es, bleibt der Muskel kontrakt; die Totenstarre ist der Beleg.
• Die Kopplung funktioniert im Skelettmuskel und im Herzmuskel gleich. Der Skelettmuskel koppelt mechanisch und benötigt kein extrazelluläres Calcium, der Herzmuskel braucht den auslösenden Calciumeinstrom von außen.
• Eine normale Temperatur schließt eine maligne Hyperthermie aus. Der Temperaturanstieg kommt spät. Kohlendioxidanstieg, Tachykardie und Starre kommen früher.
• Eine Rhabdomyolyse zeigt sich immer durch dunklen Urin. Der Urin kann unauffällig sein; maßgeblich ist der Verlauf der Kreatinkinase und der begleitende Elektrolyt- und Nierenbefund.

Merksätze

• Das Sarkomer reicht von Z-Scheibe zu Z-Scheibe; A-Band bleibt gleich, I-Band und H-Zone werden kürzer.
• Das T-System bringt die Spannung in die Tiefe, die Triade übersetzt sie in Calcium, Troponin und Tropomyosin entscheiden über den Zugang zum Aktin.
• Im Skelettmuskel ist die Kopplung mechanisch, im Herzmuskel calciumvermittelt. Daraus folgt die unterschiedliche Wirkung der Calciumantagonisten.
• Adenosintriphosphat zieht, löst und pumpt. Energiemangel macht den Muskel starr, nicht schlaff.
• Bei der malignen Hyperthermie steigt zuerst das Kohlendioxid, dann die Temperatur. Wer umgekehrt denkt, kommt zu spät.

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