Herzmuskel und glatte Muskulatur im Vergleich

Fast jedes Medikament, das wir zur Kreislaufsteuerung geben, wirkt an einer dieser beiden Muskelarten. Ein Calciumantagonist trifft Herzmuskel und Gefäßmuskel, aber mit unterschiedlichem Gewicht; ein Betablocker trifft das Herz stark und das Gefäß kaum; ein Vasodilatator trifft ausschließlich die glatte Muskulatur. Wer nur die Zielgröße Blutdruck im Blick hat, kann diese Unterschiede nicht auseinanderhalten und erklärt sich Wirkung und Nebenwirkung nachträglich. Wer die Calciumquelle und den Regelmechanismus jeder Muskelart kennt, sagt beides voraus.

Der zweite Grund ist diagnostischer Natur. Ein Kreislauf kann versagen, weil die Pumpe zu schwach ist, oder weil die Gefäße ihren Tonus verloren haben. Beides sieht am Monitor zunächst ähnlich aus, und beides verlangt völlig verschiedene Maßnahmen. Die Unterscheidung gelingt, wenn man weiß, wodurch Herzmuskel und glatte Muskulatur ihre Kraft erzeugen und woran diese Erzeugung scheitern kann. Die Regelung des Kreislaufs als Ganzes, also Widerstand, Auswurfleistung und venöser Rückstrom im Zusammenspiel, gehört in Kachel 03 und wird hier nur berührt.

Alle drei Muskelarten erzeugen Kraft nach demselben molekularen Prinzip: Myosinköpfe binden an Aktinfilamente, kippen unter Verbrauch von Adenosintriphosphat und lassen wieder los. Unterschiedlich sind die Ordnung dieses Apparates, der Weg des Signals und die Regelung. Der Skelettmuskel ordnet seine Filamente in Sarkomeren, wird ausschließlich über sein Motoneuron erregt und stuft seine Kraft über motorische Einheiten und Reizfrequenz ab. Der Herzmuskel ordnet seine Filamente ebenfalls in Sarkomeren, erregt sich aber selbst und leitet die Erregung von Zelle zu Zelle weiter. Die glatte Muskulatur besitzt gar keine Sarkomere; ihre Filamente liegen als loses Netz schräg in der spindelförmigen Zelle und sind an Anheftungsplaques befestigt, die zugleich benachbarte Zellen mechanisch verbinden. Die fehlende regelmäßige Anordnung ist der Grund für die fehlende Querstreifung und damit für den Namen.

Aus diesem Bau folgt die Reichweite der Verkürzung. Das Sarkomer kann nur so weit gleiten, wie die Filamentlängen es zulassen; die glatte Muskelzelle dagegen verkürzt sich relativ viel stärker, weil ihr Apparat nicht an eine feste Geometrie gebunden ist. Genau das braucht ein Hohlorgan, dessen Volumen sich um ein Vielfaches ändert, etwa Harnblase, Magen oder Uterus.

Unterschiedlich ist auch das Regelprotein am dünnen Filament. Skelett- und Herzmuskel tragen den Troponinkomplex, der Calcium bindet und Tropomyosin zur Seite schiebt. Der glatten Muskulatur fehlt Troponin vollständig. Sie regelt nicht am Aktin, sondern am Myosin, und dieser Unterschied zieht sich durch die gesamte Pharmakologie der Gefäßmuskulatur.

Herzmuskelzellen sind über Glanzstreifen miteinander verbunden. Diese enthalten zwei Elemente: mechanische Haftverbindungen, die die Zugkraft übertragen, und Kanalverbindungen, die die Zellinnenräume elektrisch koppeln. Dadurch verhält sich das Myokard wie eine einzige große Zelle, obwohl es aus vielen besteht; man spricht vom funktionellen Synzytium. Eine Erregung, die irgendwo entsteht, breitet sich über das gesamte Vorhof- beziehungsweise Kammermyokard aus. Motorische Einheiten gibt es daher nicht, und eine Abstufung der Kraft über Rekrutierung ist unmöglich: Das Herz kontrahiert stets als Ganzes nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip.

Das Aktionspotenzial des Herzmuskels dauert wesentlich länger als das des Skelettmuskels. Nach der raschen Aufstrichphase fällt die Kaliumleitfähigkeit vorübergehend ab, während sich langsame Calciumkanäle öffnen und für zweihundert bis fünfhundert Millisekunden geöffnet bleiben. Aus dieser Kombination entsteht das Plateau. Solange es besteht, ist die Zelle refraktär. Die Refraktärzeit endet damit erst, wenn die Kontraktion bereits weitgehend abgeklungen ist. Eine zweite Erregung kann deshalb nicht auf die erste aufgesetzt werden, es gibt keine Superposition und keinen Tetanus. Das ist keine Schwäche, sondern eine Schutzeinrichtung: Ein tetanisierendes Herz könnte sich nicht mehr füllen und würde keinen Auswurf erzeugen.

Die Kraft des Herzens wird deshalb auf anderen Wegen abgestuft. Der erste Weg ist die Dauer des Aktionspotenzials und damit die Menge des einströmenden Calciums, der zweite ist die Füllung der Kammer vor der Kontraktion. Beide Wege werden in den folgenden Abschnitten entwickelt. Praktisch bedeutsam ist zudem, dass das Myokard keine nennenswerte anaerobe Reserve besitzt. Es entnimmt dem Blut schon in Ruhe einen sehr hohen Anteil des angebotenen Sauerstoffs, sodass es einen Mehrbedarf fast ausschließlich über eine gesteigerte Durchblutung decken kann. Jede Verkürzung der Diastole vermindert die Koronarperfusion und damit genau die Reserve, die bei Tachykardie am dringendsten gebraucht wird.

Im Skelettmuskel überträgt der Spannungssensor seine Formänderung mechanisch auf den Calciumfreisetzungskanal, wie Unterkapitel 6 gezeigt hat. Im Herzmuskel ist dieser Sensor selbst ein spannungsgesteuerter Calciumkanal vom L-Typ. Er öffnet während des Plateaus und lässt eine vergleichsweise kleine Menge Calcium aus dem Extrazellulärraum einströmen. Dieses Calcium trifft im engen Spalt der Dyade auf die Freisetzungskanäle des sarkoplasmatischen Retikulums und öffnet sie. Erst die dadurch ausgelöste große Freisetzung aus dem Speicher hebt die zytosolische Konzentration so weit an, dass Troponin C gesättigt wird. Dieser Verstärkungsschritt heißt calciuminduzierte Calciumfreisetzung.

Daraus folgt unmittelbar die klinische Bedeutung des extrazellulären Calciums für das Herz. Fällt der Einstrom weg, sei es durch eine Blockade der Kanäle vom L-Typ oder durch einen sehr niedrigen ionisierten Calciumspiegel, so bleibt der Auslöser aus, und die Freisetzung aus dem Speicher unterbleibt weitgehend. Der Skelettmuskel bleibt davon unberührt, weil er seinen Speicher ohne Beteiligung des Extrazellulärraums entleert. Genau deshalb senken Calciumantagonisten die Herzkraft und den Gefäßtonus, lassen die Kraft der Skelettmuskulatur aber praktisch unverändert.

Der zweite Regelweg ist die Länge. Der Herzmuskel arbeitet nicht wie der Skelettmuskel im flachen Bereich um das Kraftmaximum, sondern auf dem ansteigenden Teil seiner Kraft-Längen-Kurve. Eine stärkere diastolische Füllung dehnt die Sarkomere und erhöht damit unmittelbar die Kraft der folgenden Systole. Dieser Zusammenhang ist der Frank-Starling-Mechanismus. Er beruht nicht allein auf einer besseren Filamentüberlappung: Mit zunehmender Sarkomerlänge steigt zusätzlich die Empfindlichkeit des Troponins gegenüber Calcium, sodass dieselbe Calciumkonzentration mehr Kraft erzeugt. Man spricht deshalb von längenabhängiger Aktivierung. Der Effekt ist im Bereich zwischen etwa 1,9 und 2,2 Mikrometern Sarkomerlänge besonders ausgeprägt. Hinzu kommt, dass der Herzmuskel deutlich steifer ist als der Skelettmuskel; bei gleicher Dehnung ist seine passive Ruhedehnungskraft größer, was eine Überdehnung der Sarkomere verhindert.

Im Druck-Volumen-Diagramm der Kammer entspricht der Kraft-Längen-Kurve die Beziehung zwischen Füllvolumen und entwickeltem Druck. Sie lässt sich durch die zytosolische Calciumkonzentration verschieben, und genau das meint der Begriff Kontraktilität oder Inotropie: eine veränderte Kraft bei gleicher Ausgangslänge.

Der glatten Muskulatur fehlt Troponin, deshalb regelt sie am Myosin. Steigt die zytosolische Calciumkonzentration, so bindet Calcium an Calmodulin. Der Komplex aus beiden aktiviert die Kinase der leichten Myosinketten, die eine regulatorische leichte Kette des Myosinkopfes phosphoryliert. Erst dieser phosphorylierte Kopf kann mit Aktin in Wechselwirkung treten. Ein zweiter Weg verläuft über das Aktin: Calcium und Calmodulin lösen außerdem ein hemmendes Protein vom Aktin-Tropomyosin-Komplex und geben so das Filamentgleiten zusätzlich frei.

Entscheidend ist, dass dem Aufbau ein Abbau gegenübersteht. Eine Phosphatase entfernt die Phosphatgruppe wieder. Der Tonus ist deshalb nicht das Ergebnis der Calciumkonzentration allein, sondern das Gleichgewicht aus Kinase- und Phosphataseaktivität. Dieses Gleichgewicht lässt sich unabhängig vom Calcium verschieben: Die Rho-Kinase hemmt die Phosphatase und erhöht damit den Tonus bei unveränderter Calciumkonzentration. Man spricht von Calciumsensitivierung. Umgekehrt senkt alles, was die Phosphatase begünstigt, den Tonus.

Aus dieser Regelung folgt eine besondere Eigenschaft: der Haltezustand. Die glatte Muskulatur kann eine Verkürzung über lange Zeit aufrechterhalten, während die Kinaseaktivität und der Umsatz an Adenosintriphosphat wieder abfallen, weil ein Teil der Querbrücken sehr langsam zykliert und dabei lange gebunden bleibt. Eine Arterie hält ihren Tonus daher über Stunden mit einem Bruchteil der Energie, die ein Skelettmuskel für dieselbe Haltekraft benötigen würde. Eine verwandte Eigenschaft ist die Plastizität: Wird die Länge verändert und dann konstant gehalten, so nimmt die Kraft allmählich wieder ab. Deshalb kann sich eine Harnblase füllen, ohne dass der Druck stetig ansteigt.

Die glatte Muskulatur tritt in zwei Organisationsformen auf. Beim Einzeleinheitentyp sind die Zellen über Kanalverbindungen elektrisch gekoppelt, sodass sich eine Erregung von Zelle zu Zelle ausbreitet. Sie entsteht dabei häufig autonom im Zellverband selbst, zum Teil in spezialisierten Schrittmacherzellen, und ist damit von der Innervation unabhängig; man spricht von myogenem Tonus. Diese Form findet sich in Magen, Darm, Harnblase, Harnleiter, Uterus und in vielen Blutgefäßen. Beim Mehreinheitentyp fehlen die Kanalverbindungen weitgehend. Jede Zelle wird über vegetative Nerven einzeln angesteuert, die Erregung bleibt örtlich begrenzt, und der Tonus ist neurogen. Beispiele sind die Arteriolen, die Irismuskeln und der Ziliarkörper.

Das Membranpotenzial vieler glatter Muskelzellen ist nicht stabil. Es schwankt rhythmisch mit niedriger Frequenz und geringer Amplitude, und immer dann, wenn diese langsamen Wellen die Schwelle überschreiten, werden Salven von Aktionspotenzialen ausgelöst. Deren Zahl und Frequenz richtet sich danach, wie stark die spontane Depolarisation ausfällt. Die Kontraktion folgt träge, mit deutlicher Verzögerung nach der Erregung. Weil die Kontraktion so viel langsamer ist als die Refraktärzeit, verschmelzen schon niedrige Frequenzen zu einer Dauerkontraktion. Die glatte Muskulatur befindet sich deshalb immer in einem Zustand mehr oder weniger starker Kontraktion, dem Tonus. Die Frage lautet hier nie, ob kontrahiert wird, sondern wie stark.

Eine dritte Besonderheit ist die Antwort auf Dehnung. Wird eine glatte Muskelzelle gedehnt, so depolarisiert sie und kontrahiert, ohne dass ein Nervensignal nötig wäre. Im Gefäßsystem führt das dazu, dass ein steigender Innendruck den Tonus erhöht und die Durchblutung dadurch über einen weiten Druckbereich stabil bleibt; im Darm ist dieselbe Antwort ein Teil der Motorik. Neben Dehnung und Innervation wirken zahlreiche Botenstoffe und Hormone auf den Tonus ein, sodass ein Gefäßabschnitt gleichzeitig von Nerv, Blutdruck, Endothel und Blutbestandteilen gesteuert wird.

Der wichtigste Erschlaffungsweg der glatten Muskulatur beginnt nicht im Muskel, sondern im Endothel. Das Endothel bildet Stickstoffmonoxid, ein kleines, fettlösliches Molekül mit sehr kurzer Lebensdauer, das in die darunterliegende Muskelzelle diffundiert. Dort aktiviert es eine lösliche Guanylatzyklase, die zyklisches Guanosinmonophosphat bildet. Dieses aktiviert eine Proteinkinase, die den Tonus auf mehreren Wegen senkt: Sie vermindert die zytosolische Calciumkonzentration und begünstigt zugleich die Phosphatase, verschiebt also das Gleichgewicht zugunsten der Dephosphorylierung. Die Zelle erschlafft dadurch auch dann, wenn die Calciumkonzentration nicht vollständig abfällt.

Dieser Weg erklärt eine ganze Reihe klinischer Beobachtungen. Er ist die Grundlage der endothelabhängigen Gefäßerweiterung und damit ein Maß für die Funktion des Endothels. Er wird von organischen Nitraten genutzt, die Stickstoffmonoxid abgeben. Er erklärt, warum eine Erschlaffung auch bei erhaltener Calciumkonzentration möglich ist. Und er ist der Mechanismus, über den eine überschießende Bildung von Stickstoffmonoxid, etwa bei schwerer Entzündung oder nach kardiopulmonalem Bypass, zu einem Gefäßtonus führt, der auf Vasopressoren kaum noch anspricht. Dieser Zustand heißt Vasoplegie.

Im Herzmuskel spielt derselbe Botenstoff eine andere Rolle. Dort wirkt zyklisches Guanosinmonophosphat modulierend auf die Erschlaffung und die Empfindlichkeit gegenüber Calcium, ohne die Kontraktion in vergleichbarer Weise zu steuern. Der Herzmuskel bleibt in seiner Kraftentwicklung an Troponin gebunden, die glatte Muskulatur an die Phosphorylierung des Myosins; das ist der zentrale Unterschied, aus dem sich die unterschiedliche Pharmakologie beider Gewebe ergibt.

Ordnen Sie die drei Muskelarten nach zwei Fragen: Woher kommt das Calcium, und wo sitzt der Schalter? Beim Skelettmuskel kommt das Calcium aus dem eigenen Speicher, und der Schalter sitzt am Aktin, nämlich am Troponin. Beim Herzmuskel kommt ein kleiner Teil des Calciums von außen und löst den großen Teil aus dem Speicher aus; der Schalter sitzt ebenfalls am Aktin. Bei der glatten Muskulatur kommt das Calcium überwiegend von außen, und der Schalter sitzt am Myosin, nämlich an der Phosphorylierung der leichten Kette.

Aus diesen beiden Angaben lässt sich fast jede Wirkung ableiten. Ein Wirkstoff, der Calciumkanäle der Zellmembran blockiert, muss Herzmuskel und glatte Muskulatur treffen und den Skelettmuskel verschonen. Ein Wirkstoff, der am Endothel Stickstoffmonoxid freisetzt, muss die glatte Muskulatur erschlaffen lassen und das Herz weitgehend unberührt lassen. Ein Wirkstoff, der die Empfindlichkeit des Troponins gegenüber Calcium erhöht, muss die Herzkraft steigern, ohne die Calciumkonzentration und damit den Sauerstoffbedarf in gleichem Maß zu erhöhen.

Die dritte Größe des Modells ist die Zeit. Der Skelettmuskel arbeitet in Zuckungen von Millisekunden und kann sie stapeln. Der Herzmuskel arbeitet in Zyklen, die er nicht stapeln kann, weil die Refraktärzeit die gesamte Kontraktion überdauert. Die glatte Muskulatur arbeitet in Stunden und kennt keinen Ruhezustand, sondern nur einen mehr oder weniger hohen Tonus. Wer diese drei Zeitskalen im Kopf hat, versteht auch, warum eine Tachykardie das Herz gefährdet, während eine Dauerkontraktion für ein Gefäß der Normalfall ist.

Was verändert die Anästhesie?

• Volatile Anästhetika und Propofol senken den Gefäßtonus und dämpfen zugleich die Kontraktilität des Herzens. Der Blutdruckabfall nach der Einleitung hat damit fast immer zwei Ursachen zugleich, und nur eine davon wird durch Volumengabe behoben.
• Calciumantagonisten greifen am Auslöser der calciuminduzierten Calciumfreisetzung an. Sie senken Herzkraft und Gefäßwiderstand, je nach Substanzgruppe mit unterschiedlichem Schwerpunkt, und lassen die Skelettmuskulatur unbeeinflusst.
• Betablocker vermindern die Beta-1-vermittelte Steigerung von Frequenz, Überleitung, Kraft und Erschlaffung am Herzen. Am Gefäß ist ihre Wirkung gering, weil dort der Alpha-1-Rezeptor den Tonus bestimmt.
• Eine Inotropiesteigerung erhöht die zytosolische Calciumkonzentration und damit den Sauerstoffbedarf des Myokards. Eine Erhöhung der Calciumempfindlichkeit des Troponins tut dies in geringerem Maß und ist deshalb physiologisch attraktiver, ohne dass daraus ein Überlebensvorteil belegt wäre.
• Bei schwerer Entzündung, nach kardiopulmonalem Bypass und unter langer Vasopressorgabe verlieren die Gefäße ihre Antwort auf Alpha-1-Reize. Dann ist nicht mehr Vasopressor die Lösung, sondern ein Eingriff in den Erschlaffungsweg.
• Manipulationen an den Atemwegen können bei bestehender bronchialer Hyperreagibilität einen Bronchospasmus auslösen, also eine überschießende Kontraktion glatter Muskulatur; Vertiefung der Anästhesie und Beta-2-Stimulation senken den Tonus.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Abfall der Auswurfleistung bei hoher Herzfrequenz, weil die verkürzte Diastole sowohl die Füllung als auch die Koronarperfusion vermindert und das Herz keine anaerobe Reserve besitzt.
• Anstieg des Schlagvolumens nach Volumengabe als unmittelbare Folge der längenabhängigen Aktivierung, solange die Kammer auf dem ansteigenden Teil ihrer Kurve arbeitet.
• Niedriger Blutdruck bei hohem Herzzeitvolumen und warmer Peripherie als Bild der Vasoplegie, das sich vom kalten, zentralisierten Bild des kardiogenen Versagens unterscheidet.
• Anhaltender Vasopressorbedarf trotz ausreichender Füllung als Hinweis darauf, dass der Erschlaffungsweg über Stickstoffmonoxid überaktiv ist.
• Plötzlicher Anstieg des Beatmungsdrucks mit verlängerter Exspiration und typischer Form der Kapnografiekurve bei Bronchospasmus.
• Atonie des Uterus nach der Entbindung als Versagen des glattmuskulären Tonus in einem Organ, dessen Blutstillung ausschließlich auf Kontraktion beruht.

• Das Herz könne durch schnelle Reizfolge mehr Kraft entwickeln. Die Refraktärzeit überdauert nahezu die gesamte Kontraktion; ein Tetanus ist ausgeschlossen. Kraft wird über Füllung und über die Calciummenge abgestuft.
• Der Frank-Starling-Mechanismus beruhe allein auf besserer Filamentüberlappung. Mit zunehmender Sarkomerlänge steigt zusätzlich die Calciumempfindlichkeit des Troponins; erst beides zusammen ergibt die längenabhängige Aktivierung.
• Die glatte Muskulatur habe Troponin wie der Herzmuskel. Sie besitzt kein Troponin und regelt über die Phosphorylierung der leichten Myosinkette; deshalb greifen an ihr ganz andere Wirkstoffe an.
• Der Tonus eines Gefäßes folge allein der Calciumkonzentration. Maßgeblich ist das Gleichgewicht aus Kinase und Phosphatase; eine Hemmung der Phosphatase erhöht den Tonus ohne jede Änderung des Calciums.
• Ein anhaltend hoher Vasopressorbedarf zeige immer eine zu geringe Dosis an. Bei Vasoplegie ist der Rezeptorweg nicht das Problem, sondern der überaktive Erschlaffungsweg der Gefäßmuskulatur.

Merksätze

• Skelettmuskel: Calcium aus dem eigenen Speicher. Herzmuskel: Calcium von außen löst Calcium aus dem Speicher aus. Glatte Muskulatur: Calcium überwiegend von außen.
• Troponin regelt am Aktin, die Kinase der leichten Myosinketten regelt am Myosin. Daraus folgt die gesamte Pharmakologie der Gefäßmuskulatur.
• Das Herz kann nicht tetanisieren, weil seine Refraktärzeit die Kontraktion überdauert. Das ist Schutz, nicht Mangel.
• Mehr Füllung bedeutet mehr Kraft, weil Überlappung und Calciumempfindlichkeit gemeinsam zunehmen.
• Ein Gefäß hält seinen Tonus fast ohne Energie. Verliert es ihn, so hilft kein Volumen und keine Inotropie, sondern nur der Eingriff in den Tonusweg.

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