Ionenkanäle, Refraktärzeit und Kanalblockade

Der spannungsgesteuerte Natriumkanal ist die meistgetroffene Zielstruktur der gesamten perioperativen Medizin. An ihm wirken sämtliche Lokalanästhetika, die Antiarrhythmika der Klasse I, trizyklische Antidepressiva, einige Antikonvulsiva und neuerdings auch eine eigene Gruppe oraler Analgetika. Wer die Zustände dieses Kanals versteht, versteht zugleich, warum eine Plexusblockade zuerst die Sympathikusfasern und zuletzt die Motorik erfasst, warum eine Lokalanästhetikaintoxikation am Herzen frequenzabhängig eskaliert und warum die Breite des Kammerkomplexes bei einer Vergiftung mit trizyklischen Antidepressiva die wichtigste Einzelinformation ist.

Die Refraktärzeit ist dabei kein Nebenprodukt, sondern eine Schutzeinrichtung. Sie begrenzt die Frequenz, mit der eine Zelle erregt werden kann, sie sorgt dafür, dass eine Erregung nur in eine Richtung läuft, und sie verhindert am Herzen kreisende Erregungen. Jede Störung ihrer Dauer, ob durch Elektrolyte, Temperatur oder Medikamente, ist deshalb potenziell rhythmogen.

Der Kanal ist kein Schalter mit zwei Stellungen, sondern ein Protein mit drei funktionell verschiedenen Zuständen. Im Ruhezustand ist er geschlossen, aber aktivierbar. Das Aktivierungstor ist zu, das Inaktivierungstor dagegen offen; der Kanal ist bereit und wartet auf eine Depolarisation. Überschreitet das Membranpotenzial die Schwelle, öffnet das schnelle Aktivierungstor und der Kanal geht in den Zustand offen über. Natrium strömt ein, und zwar nur für sehr kurze Zeit, in der Nervenfaser im Bereich von Zehntelmillisekunden.

Denn unmittelbar danach schließt ein zweites, langsameres Tor den Kanal von der Innenseite her: Der Kanal ist nun inaktiviert. Dieser Zustand ist nicht dasselbe wie der Ruhezustand, auch wenn der Kanal in beiden Fällen keinen Strom führt. Ein inaktivierter Kanal kann durch keine noch so starke Depolarisation erneut geöffnet werden. Er kehrt erst dann in den aktivierbaren Ruhezustand zurück, wenn die Membran wieder ausreichend negativ geworden ist. Die Repolarisation ist also die Bedingung für die Erholung des Kanals.

Dieser Zyklus läuft stets in derselben Richtung: aktivierbar, offen, inaktiviert, wieder aktivierbar. Es gibt keinen direkten Weg vom inaktivierten zum offenen Zustand. Genau diese Einbahnstraße auf molekularer Ebene erzeugt alle Eigenschaften, die im Folgenden besprochen werden. Wie viele Kanäle zu einem gegebenen Zeitpunkt im aktivierbaren Zustand vorliegen, hängt am Membranpotenzial: Bei etwa minus 100 Millivolt sind praktisch alle verfügbar, bei minus 60 Millivolt ist die Verfügbarkeit um rund 40 Prozent geringer, und ab etwa minus 50 Millivolt liegen die Kanäle in Säugetierzellen dauerhaft inaktiviert vor.

Aus den drei Zuständen folgt unmittelbar die Refraktärzeit. Kurz nach Beginn eines Aktionspotenzials sind praktisch alle Natriumkanäle des betroffenen Membranabschnitts inaktiviert. In dieser Zeit lässt sich auch mit extrem starken Reizen kein zweites Aktionspotenzial auslösen: absolute Refraktärzeit. Ihre Dauer ist keine Eigenschaft des Reizes, sondern eine Eigenschaft der Kanalpopulation.

Gegen Ende der Repolarisation hat ein Teil der Kanäle den aktivierbaren Zustand zurückgewonnen, der Rest noch nicht. Jetzt ist eine erneute Erregung möglich, aber nur mit stärkeren Reizen, und das entstehende Aktionspotenzial fällt niedriger aus und steigt flacher an, weil weniger Kanäle zur Verfügung stehen: relative Refraktärzeit. Sie endet, wenn das Membranpotenzial seinen Ruhewert wieder erreicht hat und damit auch die letzten Kanäle erholt sind. In dieser Phase liegt oft noch eine erhöhte Kaliumleitfähigkeit vor, sodass zusätzlich ein größerer Strom nötig ist, um die Schwelle zu erreichen.

Damit erklärt sich auch, warum eine Dauerdepolarisation lähmt, ganz gleich, wodurch sie entsteht. Bei Hyperkaliämie, unter Succinylcholin und bei lokaler Gewebeschädigung liegt das Membranpotenzial dauerhaft in einem Bereich, in dem die Kanäle inaktiviert bleiben. Die Zelle ist dann nicht erschöpft und nicht energetisch am Ende; sie hat lediglich keinen einzigen aktivierbaren Natriumkanal mehr. Der Zustand ist vollständig reversibel, sobald die Membran wieder repolarisiert.

Die erste Folge der Refraktärzeit ist eine Obergrenze für die Frequenz. Eine Zelle kann höchstens so oft erregt werden, wie es die Summe aus Aktionspotenzialdauer und absoluter Refraktärzeit erlaubt. Bei Nervenfasern mit einer Aktionspotenzialdauer im Bereich einer Millisekunde sind deshalb Frequenzen bis etwa 1 000 Erregungen in der Sekunde möglich. Am Arbeitsmyokard ist das Aktionspotenzial durch sein calciumgetragenes Plateau um zwei Größenordnungen länger; die Refraktärzeit reicht dort über fast die gesamte Kontraktionsdauer, sodass eine tetanische Dauerkontraktion des Herzens nicht möglich ist. Was am Skelettmuskel eine erwünschte Eigenschaft ist, wäre am Herzen tödlich.

Die zweite Folge ist die Richtung. Ein Aktionspotenzial breitet sich aus, indem lokale Ströme den benachbarten Membranabschnitt bis zur Schwelle depolarisieren. Diese Ströme fließen in beide Richtungen, doch rückwärts liegt ein Abschnitt, der eben erst erregt wurde und dessen Kanäle inaktiviert sind. Die Erregung kann dort nicht erneut zünden und läuft deshalb nur vorwärts. Die Refraktärzeit macht aus einer ungerichteten elektrischen Störung ein gerichtetes Signal.

Wird ein Nerv künstlich in seinem Verlauf gereizt, etwa bei der Nervenstimulation zur Blockadeanlage oder bei der Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit, entsteht die Erregung an der Reizstelle und läuft in beide Richtungen. Die rückwärtslaufende Erregung endet spätestens an der nächsten chemischen Synapse, weil dort nur in einer Richtung übertragen wird. Am Herzen hat dieselbe Eigenschaft eine andere Bedeutung: Verkürzt sich die Refraktärzeit in einem Gewebeabschnitt, kann eine Erregung auf einen bereits wieder erregbaren Bezirk treffen und kreisen. Kreisende Erregungen sind der Mechanismus der meisten anhaltenden Tachykardien.

Lokalanästhetika sind schwache Basen. Nur ihre ungeladene Form durchdringt die Zellmembran; im Zytosol nimmt ein Teil der Moleküle wieder ein Proton auf, und die geladene Form bindet an eine Stelle im Inneren der Kanalpore. Die Blockade erfolgt also von innen, durch ein Molekül, das von außen als ungeladene Base gekommen ist. Aus dieser Doppelnatur folgt die gesamte Praxis: Ein saures, entzündetes Gewebe verschiebt das Verhältnis zugunsten der geladenen Form, weniger Substanz erreicht das Zellinnere, und die Blockade gelingt schlechter.

Entscheidend für das klinische Verhalten ist die Zustandsabhängigkeit dieser Bindung. Die Bindungsstelle ist im offenen und im inaktivierten Kanal deutlich besser zugänglich als im geschlossenen, ruhenden Kanal. Ein Kanal, der nie öffnet, wird also kaum blockiert; ein Kanal, der häufig zwischen offen und inaktiviert wechselt, wird es umso stärker. Genau das ist die Frequenzabhängigkeit, auch gebrauchsabhängige Blockade genannt: Je häufiger eine Faser Aktionspotenziale bildet, desto mehr Kanäle geraten in einen bindungsfreundlichen Zustand, desto mehr Substanz lagert sich an, und desto tiefer wird die Blockade.

Praktisch bedeutet das dreierlei. Erstens werden aktive Fasern stärker blockiert als ruhende, was der Analgesie zugutekommt, denn nozizeptive Fasern feuern im Schmerzzustand dicht. Zweitens erklärt sich die Erholung: Zwischen zwei Aktionspotenzialen löst sich ein Teil der Moleküle wieder vom Kanal, sodass bei niedriger Frequenz ein Gleichgewicht mit geringer Blockadetiefe entsteht. Drittens folgt daraus die besondere Gefährlichkeit langsam dissoziierender Substanzen am Herzen. Bupivacain löst sich deutlich langsamer vom Kanal als Lidocain; bei höheren Herzfrequenzen reicht die Zeit zwischen zwei Erregungen nicht mehr zur Erholung, die Blockade summiert sich von Schlag zu Schlag, und es entstehen schwer therapierbare ventrikuläre Rhythmusstörungen.

Ein peripherer Nerv ist kein einheitliches Gebilde, sondern ein Bündel sehr unterschiedlicher Fasern. Sie unterscheiden sich in Durchmesser, Myelinisierung, Leitungsgeschwindigkeit und übertragener Qualität, und sie werden von einem Lokalanästhetikum nicht gleichzeitig erfasst. Dünne und schwach myelinisierte Fasern fallen früher und bei niedrigerer Konzentration aus als dicke, stark myelinisierte.

Der Grund für diese Rangfolge liegt in der Länge des Nervenabschnitts, der blockiert sein muss, damit das Signal versiegt. Bei einer myelinisierten Faser springt die Erregung von Schnürring zu Schnürring; sie kann einen einzelnen blockierten Schnürring überspringen, und erst wenn mehrere aufeinanderfolgende Schnürringe betroffen sind, bricht die Leitung ab. Weil die Abstände zwischen den Schnürringen mit dem Faserdurchmesser wachsen, muss bei dicken Fasern eine deutlich längere Strecke ausreichend hoch mit Lokalanästhetikum umspült sein als bei dünnen. Hinzu kommt, dass Fasern mit hoher Aktivität wegen der Frequenzabhängigkeit früher blockiert werden.

Klinisch zeigt sich das als Differenzialblockade mit einer typischen Reihenfolge: zuerst die sympathischen B-Fasern, dann Temperatur- und Schmerzempfindung über A-delta- und C-Fasern, danach Berührung und Druck, zuletzt die Motorik. Bei der Spinalanästhesie liegt die Grenze der Sympathikusblockade deshalb regelmäßig einige Segmente höher als die sensible Grenze, und diese wiederum höher als die motorische. Der frühe Blutdruckabfall hat hier seine Erklärung. In der Peripherie nutzen Sie dasselbe Prinzip, wenn Sie über einen Katheter niedrig konzentriert zur Analgesie und höher konzentriert zur Operationsanästhesie dosieren. Die Erholung läuft in umgekehrter Reihenfolge ab; eine zurückgekehrte Motorik bedeutet nicht, dass der Sympathikus bereits wieder arbeitet.

Wird der Natriumkanal systemisch und unbeabsichtigt blockiert, entsteht ein charakteristisches Bild. Am Zentralnervensystem fallen zuerst hemmende Interneurone aus, was sich als Unruhe, periorale Missempfindung, Ohrgeräusch, Muskelzucken und schließlich als generalisierter Krampfanfall äußert. Am Herzen verlangsamt sich die Erregungsausbreitung im Arbeitsmyokard, weil der Aufstrich der Aktionspotenziale flacher wird. Der sichtbare Ausdruck davon ist die Verbreiterung des Kammerkomplexes im Elektrokardiogramm, häufig zusammen mit einer Rechtsverschiebung der terminalen Vektoren und einer verlängerten Überleitungszeit.

Diese Verbreiterung ist der beste einzelne Verlaufsparameter bei jeder Natriumkanalblockade, ob durch versehentliche intravasale Injektion eines Lokalanästhetikums, durch eine Vergiftung mit trizyklischen Antidepressiva oder durch eine Überdosierung von Antiarrhythmika der Klasse I. Sie steigt mit der Blockadetiefe, sie steigt mit der Herzfrequenz, und sie steigt bei Azidose, weil eine Azidose sowohl den Anteil der geladenen, kanalbindenden Form erhöht als auch die Erholung der Kanäle verschlechtert. Aus demselben Grund gehört die Anhebung des Serumnatriums und die Pufferung mit Natriumhydrogencarbonat zu den etablierten Maßnahmen: Ein größeres Natriumangebot vergrößert die Triebkraft für den verbliebenen Einstrom, und ein höherer pH-Wert verringert den Anteil der bindenden Form.

Am Nerv selbst ist die Blockade dagegen ein therapeutisches Ziel, und die Entwicklung geht dahin, sie selektiver zu machen. Nozizeptive Neurone tragen Kanaluntertypen, die im Herzen und im Zentralnervensystem kaum vorkommen. Ein Blocker, der nur diesen Untertyp trifft, kann analgetisch wirken, ohne die Erregungsleitung des Herzens zu verändern. Der erste Vertreter dieser Gruppe ist seit kurzem zur oralen Behandlung akuter Schmerzen verfügbar; die Einzelheiten dazu finden Sie im Evidenzabschnitt dieser Einheit.

Denken Sie den Natriumkanal als Tür mit zwei hintereinanderliegenden Torflügeln. Der vordere Flügel ist schnell und spannungsgesteuert, der hintere ist langsam und schließt selbsttätig, sobald der vordere geöffnet hat. In Ruhe ist der vordere zu und der hintere auf: Die Tür ist verschlossen, aber benutzbar. Nach dem Öffnen sind kurz beide auf: Das ist der Strom. Dann schließt der hintere: Die Tür ist verschlossen und nicht benutzbar. Erst wenn die Membran wieder negativ ist, öffnet der hintere Flügel erneut und der vordere fällt zu, womit der Ausgangszustand wiederhergestellt ist.

Aus diesem Bild lesen Sie drei Dinge ab. Die Refraktärzeit ist die Zeit, in der der hintere Flügel zu ist. Die Verfügbarkeit der Kanäle ist der Anteil der Türen, deren hinterer Flügel offen steht, und sie hängt am Membranpotenzial vor dem Reiz. Und die Angriffsfläche für ein Lokalanästhetikum liegt im Türrahmen, der nur zugänglich ist, wenn der vordere Flügel offen steht oder eben offen stand. Deshalb blockiert ein Lokalanästhetikum eine viel benutzte Tür besser als eine ungenutzte.

Der praktische Nutzen dieses Modells liegt in der Vorhersage. Sie müssen sich nicht merken, ob eine Tachykardie die Toxizität von Bupivacain erhöht. Sie fragen sich, wie oft der Kanal in den bindungsfreundlichen Zustand gerät und wie viel Zeit zwischen zwei Erregungen zum Ablösen bleibt. Dieselbe Frage beantwortet auch, warum eine Blockade in entzündetem Gewebe schlechter gelingt und warum ein azidotischer Patient gefährdeter ist.

Was verändert die Anästhesie?

• Jede Regionalanästhesie ist eine gewollte Natriumkanalblockade. Konzentration und Volumen entscheiden darüber, welche Faserklassen erfasst werden und über welche Strecke.
• Entzündetes Gewebe ist sauer. Der Anteil der membrangängigen ungeladenen Base sinkt, und dieselbe Menge Lokalanästhetikum wirkt schlechter. Höhere Volumina an einer gesunden Stelle sind einer Dosissteigerung am Entzündungsherd vorzuziehen.
• Adrenalinzusatz verringert die Resorption, verlängert die Wirkung und dient zugleich als Marker einer intravasalen Lage.
• Succinylcholin und Hyperkaliämie erzeugen eine Dauerdepolarisation und damit eine dauerhafte Inaktivierung der Kanäle. Das Ergebnis gleicht einer Kanalblockade, obwohl kein Molekül den Kanal besetzt.
• Hypothermie verlangsamt die Erholung aus der Inaktivierung. Refraktärzeiten werden länger, die Leitungsgeschwindigkeit sinkt, und Blockaden halten länger an.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Blutdruckabfall nach Spinalanästhesie, weil die sympathischen B-Fasern zuerst und über mehr Segmente blockiert sind als die sensiblen.
• Bewegliches Bein bei erhaltener Analgesie unter niedrig konzentrierter Periduralanalgesie, ein alltäglicher Beleg der Differenzialblockade.
• Frühe Symptome einer systemischen Intoxikation mit Ohrgeräusch, metallischem Geschmack und perioraler Missempfindung, noch bevor kardiale Zeichen auftreten.
• Breiter Kammerkomplex bei Vergiftung mit trizyklischen Antidepressiva oder Antiarrhythmika der Klasse I als Maß für die Blockadetiefe.
• Tachykardieabhängige Verschlechterung unter langwirksamen Lokalanästhetika, weil die Erholungszeit zwischen den Erregungen nicht mehr ausreicht.

• Ein inaktivierter Kanal sei dasselbe wie ein geschlossener. Beide führen keinen Strom, doch nur der geschlossene ist aktivierbar. Der inaktivierte erholt sich erst bei ausreichender Repolarisation.
• Die Refraktärzeit sei eine Erschöpfung der Zelle. Sie ist eine Eigenschaft der Kanalzustände. Die Ionenmengen je Aktionspotenzial sind winzig, Energiemangel spielt dabei keine Rolle.
• Lokalanästhetika wirkten von außen an der Membran. Sie durchdringen die Membran als ungeladene Base und blockieren die Pore von innen in geladener Form.
• Dünne Fasern würden blockiert, weil sie dünn sind. Maßgeblich ist die Strecke, die blockiert sein muss, damit das Signal versiegt, zusammen mit der Aktivität der Faser. Der Durchmesser ist nur ein Hinweis darauf.
• Zurückgekehrte Motorik bedeute, dass die Blockade vorüber ist. Die Erholung läuft in umgekehrter Reihenfolge ab; sympathische Wirkungen können fortbestehen, wenn sich die Kraft längst erholt hat.

Merksätze

• Aktivierbar, offen, inaktiviert. Der Kanal läuft diesen Kreis nur in einer Richtung, und daraus folgt alles Weitere.
• Die absolute Refraktärzeit ist die Zeit der Inaktivierung, die relative die Zeit der unvollständigen Erholung.
• Refraktärzeit heißt Richtung: Vorwärts liegt erregbares Gewebe, rückwärts liegt inaktiviertes.
• Lokalanästhetika kommen als ungeladene Base und wirken als geladenes Kation von innen. Sauer heißt schlechter.
• Je häufiger der Kanal benutzt wird, desto tiefer die Blockade. Deshalb ist eine Tachykardie bei Kanalblockade immer ein Warnzeichen.

Aufgaben