Motorische Endplatte und neuromuskuläre Blockade

Die motorische Endplatte ist die einzige Synapse des Körpers, die wir im klinischen Alltag planmäßig und vollständig blockieren. Jede Intubation mit Relaxans, jede Beatmung eines gelähmten Patienten und jede chirurgische Muskelerschlaffung greift genau an dieser Stelle an. Wer die Übertragung versteht, kann vorhersagen, warum ein Patient nach scheinbar vollständiger Erholung noch schluckt und trotzdem aspiriert, warum ein Intensivpatient nach drei Wochen Immobilisation auf Succinylcholin mit einem Kammerflimmern antwortet und warum bei einer Myasthenie schon eine kleine Dosis eines nichtdepolarisierenden Relaxans stundenlang wirkt.

Die Endplatte arbeitet mit einem großen Überschuss. Dieser Überschuss macht sie im Gesunden außerordentlich zuverlässig, und er ist zugleich der Grund, warum eine teilweise Blockade klinisch unsichtbar bleibt. Kopfheben, Händedruck und regelmäßige Atmung sind erst dann wieder möglich, wenn ein erheblicher Teil der Rezeptoren längst frei ist. Genau in dieser Lücke zwischen dem, was der Patient kann, und dem, was gemessen wird, entstehen die postoperativen Atemwegskomplikationen, die uns beschäftigen.

Ein Motoneuron des Vorderhorns versorgt über sein Axon eine Gruppe von Muskelfasern; Nervenzelle und zugehörige Fasern bilden zusammen die motorische Einheit. Kurz vor dem Ziel verliert das Axon seine Markscheide und teilt sich in Endäste, die sich in flachen Mulden auf der Muskelfaser ausbreiten. Zwischen der präsynaptischen Endigung und der Muskelzellmembran, dem Sarkolemm, liegt ein Spalt von etwa fünfzig Nanometern, gefüllt mit einer Basallamina. Die subsynaptische Membran ist tief gefaltet; auf den Kämmen der Falten sitzen die Rezeptoren in hoher Dichte, in den Tälern die spannungsgesteuerten Natriumkanäle. Diese Geometrie bringt Empfänger und Verstärker in unmittelbare Nachbarschaft.

Der Überträgerstoff ist Acetylcholin. Es entsteht in der Nervenendigung aus Acetyl-Coenzym A und Cholin und wird in Vesikeln gespeichert, von denen jedes etwa siebentausend Moleküle enthält. Diese Portion ist das Quantum, die kleinste Einheit, die freigesetzt werden kann. Ein Teil der Vesikel ist bereits an der aktiven Zone angedockt und sofort verfügbar, ein größerer Teil bildet die Reserve und wird bei anhaltender Reizung nachgeliefert. Trifft ein Aktionspotenzial ein, öffnen sich spannungsgesteuerte Calciumkanäle der Endigung. Der Calciumeinstrom löst die Verschmelzung der angedockten Vesikel mit der Membran aus, und etwa hundert Quanten gelangen gleichzeitig in den Spalt. Die Signalwege, über die Calcium diese Verschmelzung steuert, sind in Kachel 01 ausführlich dargestellt und werden hier nur benutzt. Das Cholin, das nach der Spaltung frei wird, nimmt die Endigung über einen eigenen Transporter wieder auf; dieser Schritt begrenzt die Neubildung. Präsynaptische nikotinische Rezeptoren melden der Endigung zurück, dass gerade Transmitter im Spalt steht, und beschleunigen das Nachrücken der Reservevesikel. Diese Rückmeldung ist der Grund, warum eine nichtdepolarisierende Blockade nicht nur die Amplitude, sondern auch die Ausdauer der Antwort vermindert.

Der Rezeptor der Endplatte ist ionotrop: Bindungsstelle und Kanal sind ein und dasselbe Molekül. Er besteht aus fünf Untereinheiten, die einen zentralen Kanal umschließen. Beim Erwachsenen sind das zwei Alpha-Untereinheiten sowie je eine Beta-, eine Delta- und eine Epsilon-Untereinheit. Erst wenn an beide Alpha-Untereinheiten je ein Acetylcholinmolekül gebunden hat, öffnet sich der Kanal, und zwar im Mittel für etwa eine Millisekunde. Damit unterscheidet er sich grundsätzlich vom spannungsgesteuerten Natriumkanal: Seine Öffnungswahrscheinlichkeit hängt nicht vom Membranpotenzial ab, sondern von der Konzentration des Überträgerstoffs im Spalt, die kurzzeitig bis zu einem Millimol je Liter erreicht.

Der geöffnete Kanal ist unselektiv für Kationen und lässt Natrium, Kalium und in geringem Umfang Calcium passieren. Bei einem Ruhepotenzial von etwa minus neunzig Millivolt überwiegt der Natriumeinstrom den Kaliumausstrom deutlich, sodass die Membran depolarisiert. Das gemeinsame Gleichgewichtspotenzial für Natrium und Kalium liegt bei etwa null Millivolt; es wird Umkehrpotenzial genannt, weil sich die Stromrichtung oberhalb dieses Wertes umkehrt. Die Leitfähigkeit eines einzelnen Kanals beträgt etwa dreißig Picosiemens, der Einzelkanalstrom wenige Picoampere. Der gesamte Endplattenstrom ergibt sich damit aus drei Faktoren: der Zahl vorhandener Kanäle, ihrer Öffnungswahrscheinlichkeit und der elektrischen Triebkraft. Jeder dieser Faktoren ist klinisch angreifbar. Nichtdepolarisierende Relaxanzien senken die Öffnungswahrscheinlichkeit, die Myasthenie senkt die Kanalzahl, und eine anhaltende Depolarisation senkt die Triebkraft.

Entleert sich ein einzelnes Vesikel spontan, öffnen sich einige tausend Kanäle, und es entsteht ein Miniaturendplattenpotenzial von weniger als einem Millivolt. Es bleibt weit unterschwellig und löst keine Kontraktion aus. Diese kleinen, in ihrer Größe auffällig einheitlichen Potenziale sind der beste Beleg dafür, dass Transmitter portionsweise und nicht kontinuierlich freigesetzt wird. Sie erklären außerdem, warum eine vollständig gelähmte Endplatte nicht elektrisch stumm ist.

Ein nerveninduziertes Signal ist etwas völlig anderes. Rund hundert Vesikel entleeren sich gleichzeitig, es öffnen sich in der Größenordnung von zweihunderttausend Kanälen, und der Endplattenstrom erreicht einige hundert Nanoampere. Das resultierende Endplattenpotenzial depolarisiert die Membran um etwa siebzig Millivolt und damit um ein Vielfaches dessen, was zum Erreichen der Schwelle nötig wäre. Im Vergleich dazu beträgt ein einzelnes erregendes postsynaptisches Potenzial im Zentralnervensystem nur wenige Millivolt und muss mit vielen anderen summiert werden. An der Endplatte ist jede einzelne Erregung überschwellig; sie breitet sich elektrotonisch auf das benachbarte Sarkolemm aus, öffnet dort spannungsgesteuerte Natriumkanäle und startet ein Muskelaktionspotenzial.

Dieser Überschuss heißt Sicherheitsfaktor. Praktisch bedeutet er, dass die Zuckungsantwort erst dann kleiner wird, wenn etwa siebzig bis fünfundsiebzig Prozent der Rezeptoren besetzt sind; erst bei über neunzig Prozent fällt die Antwort ganz aus. Umgekehrt gelesen ist das eine unbequeme Nachricht: Ein Patient, dessen Zuckungsantwort wieder vollständig erscheint, kann immer noch zwei Drittel seiner Rezeptoren blockiert haben. Die Schutzreflexe des Rachens und die Muskulatur der oberen Atemwege sind gegenüber einer Restblockade empfindlicher als das Zwerchfell, das als erstes wieder arbeitet. Deshalb atmet ein Patient bereits ausreichend, während er noch nicht sicher schlucken kann.

Die Übertragung wird auf zwei Wegen beendet. Der wichtigste ist die Spaltung des Acetylcholins durch die Acetylcholinesterase, die in der Basallamina des synaptischen Spalts verankert ist. Sie gehört zu den schnellsten bekannten Enzymen und zerlegt den Überträgerstoff in Acetat und Cholin, bevor er einen zweiten Rezeptor erreichen kann. Der zweite Weg ist die einfache Abdiffusion aus dem Spalt. Beide zusammen sorgen dafür, dass ein Signal so kurz bleibt wie das auslösende Aktionspotenzial und die Endplatte für den nächsten Reiz sofort wieder bereit ist.

Von der Acetylcholinesterase des Spalts ist die Butyrylcholinesterase des Plasmas zu unterscheiden, die in der Leber gebildet wird. Sie spielt für die normale Übertragung keine Rolle, bestimmt aber die Wirkdauer von Succinylcholin und Mivacurium, weil sie beide Substanzen abbaut. Bei genetisch atypischen Varianten des Enzyms, bei Lebererkrankung, Schwangerschaft und schwerer Mangelernährung ist die Aktivität vermindert, und aus einer geplanten Kurzzeitlähmung wird eine Blockade über Stunden. Die Zuordnung gelingt mit der Bestimmung der Aktivität und der Dibucainzahl, die den Anteil atypischer Varianten anzeigt.

Hemmstoffe der Acetylcholinesterase erhöhen die Konzentration des Überträgerstoffs im Spalt und verlängern seine Verweildauer. Neostigmin wirkt überwiegend peripher, Physostigmin gelangt auch ins Zentralnervensystem, Organophosphate hemmen praktisch irreversibel. Die Wirkung ist begrenzt: Ist die Esterase vollständig gehemmt, lässt sich durch weitere Dosis nichts mehr gewinnen, wohl aber schaden. Da die vermehrte Transmittermenge auch an muskarinischen Rezeptoren angreift, treten Bradykardie, Bronchospasmus, Speichelfluss und gesteigerte Darmmotorik auf; deshalb wird ein Hemmstoff stets mit einem Anticholinergikum kombiniert. Gelangt ein Hemmstoff an eine intakte, unblockierte Endplatte, entsteht durch die dauerhaft erhöhte Konzentration eine Lähmung durch Dauerdepolarisation, also genau das Gegenteil des erwünschten Effekts.

Nichtdepolarisierende Relaxanzien besetzen die Bindungsstelle des Rezeptors, ohne den Kanal zu öffnen. Sie wirken kompetitiv, verdrängen also Acetylcholin und werden ihrerseits verdrängt, wenn die Konzentration des Überträgerstoffs steigt. Chemisch handelt es sich um Aminosteroide wie Rocuronium, Vecuronium und Pancuronium oder um Benzylisochinoline wie Atracurium, Cisatracurium und Mivacurium. Typisch ist das Nachlassen der Antwort bei wiederholter Reizung, das Abschwächen im Viererreiz und bei tetanischer Reizung, gefolgt von einer vorübergehenden Erholung nach einem Tetanus. Ursache ist die zusätzliche Blockade der präsynaptischen Rückmeldung, die das Nachrücken der Reservevesikel verlangsamt.

Succinylcholin besteht im Grunde aus zwei aneinandergehängten Acetylcholinmolekülen und wirkt deshalb als Agonist. Es öffnet die Kanäle, wird aber von der Esterase des Spalts nicht gespalten und bleibt lange gebunden. Es folgt eine anhaltende Depolarisation der Endplattenregion, sichtbar als kurze Faszikulationen, danach eine schlaffe Lähmung. Diese Lähmung beruht nicht auf einem verschlossenen Rezeptor, sondern darauf, dass die spannungsgesteuerten Natriumkanäle des umgebenden Sarkolemms durch die anhaltende Depolarisation in den inaktivierten Zustand gezwungen und nicht mehr aktivierbar sind. Deshalb zeigt eine frische depolarisierende Blockade kein Abschwächen im Viererreiz und keine Erholung nach einem Tetanus, und ein Cholinesterasehemmer verstärkt sie, statt sie aufzuheben. Nach hoher Gesamtdosis oder bei verminderter Butyrylcholinesterase geht sie in einen Zustand über, der sich wie eine nichtdepolarisierende Blockade verhält. Regelhaft steigt das Serumkalium auch beim Gesunden um etwa ein halbes Millimol je Liter, weil Kalium durch die geöffneten Kanäle die Zelle verlässt.

Die Zahl der Rezeptoren ist keine feste Größe. Fehlt der Muskelfaser über Tage die Aktivität, etwa bei Immobilisation, Denervierung, ausgedehnter Verbrennung, schwerer Infektion oder langer Gabe eines Relaxans, so vermehrt sie ihre Rezeptoren und verteilt sie über die gesamte Faseroberfläche statt nur an der Endplatte. Dabei wird die unreife Untereinheit wieder eingebaut, die im fetalen Muskel vorkommt. Kanäle dieses Typs bleiben länger offen und lassen mehr Kalium austreten. Trifft nun Succinylcholin auf eine solche Faser, depolarisiert es nicht eine kleine Endplattenregion, sondern die ganze Zelle, und der Kaliumaustritt kann eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie mit Kammerflimmern auslösen. Gleichzeitig entsteht gegenüber nichtdepolarisierenden Relaxanzien eine relative Unempfindlichkeit, weil deutlich mehr Bindungsstellen zu besetzen sind. Der umgekehrte Fall, eine Herabregulation bei dauerhaft erhöhtem Transmitterangebot, macht die Endplatte gegenüber nichtdepolarisierenden Substanzen besonders empfindlich.

Die Myasthenia gravis ist eine Erkrankung der postsynaptischen Seite. Autoantikörper richten sich gegen den Rezeptor selbst oder gegen die muskelspezifische Kinase, die für seine Verankerung nötig ist. Die Rezeptorzahl sinkt, die Faltenstruktur verstreicht, und der Sicherheitsfaktor schrumpft. Klinisch zeigt sich eine belastungsabhängige Schwäche, die im Tagesverlauf zunimmt und sich durch einen Cholinesterasehemmer bessert, weil der verbleibende Transmitter länger wirkt. Anästhesiologisch folgt daraus eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber nichtdepolarisierenden Relaxanzien bei gleichzeitig eher verminderter Empfindlichkeit gegenüber Succinylcholin.

Das myasthene Syndrom liegt dagegen präsynaptisch. Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle der Nervenendigung vermindern den Calciumeinstrom, sodass je Aktionspotenzial zu wenige Quanten freigesetzt werden. Häufig besteht ein zugrunde liegender Tumor, meist ein kleinzelliges Bronchialkarzinom. Charakteristisch ist, dass sich die Kraft bei wiederholter Betätigung kurzfristig bessert, weil Calcium in der Endigung aufläuft. Betroffen sind vor allem die rumpfnahe Muskulatur und das autonome Nervensystem. Diese Patienten reagieren auf beide Klassen von Relaxanzien empfindlich, und Cholinesterasehemmer helfen nur begrenzt, weil das Problem im Angebot und nicht im Empfänger liegt.

Denken Sie die Endplatte als Verstärker mit drei Stellschrauben und einer eingebauten Reserve. Die erste Schraube ist das Angebot: Wie viele Quanten erreichen den Spalt? Sie wird gedreht durch den Calciumeinstrom in die Endigung, durch die Größe der Vesikelreserve und durch alles, was die Freisetzung stört, von Magnesium über Aminoglykoside bis zum Botulinumtoxin und zum myasthenen Syndrom. Die zweite Schraube ist der Empfänger: Wie viele funktionsfähige Rezeptoren stehen bereit, und wie viele davon sind besetzt? Hier greifen die Relaxanzien an, hier wirkt die Myasthenia gravis, und hier verändert sich die Lage bei Hochregulation und Herabregulation. Die dritte Schraube ist die Abschaltung: Wie schnell verschwindet der Transmitter wieder? Sie wird durch die Esterase bestimmt und durch deren Hemmstoffe verstellt.

Die Reserve verbindet die drei Schrauben. Weil im Gesunden weit mehr Transmitter freigesetzt und weit mehr Rezeptoren vorgehalten werden als nötig, kann an jeder Schraube erheblich gedreht werden, ohne dass etwas Sichtbares geschieht. Die Übertragung verhält sich wie ein Schalter: Sie funktioniert vollständig oder sie fällt aus. Genau deshalb ist die Beobachtung des Patienten ein schlechtes Messinstrument. Ein klinisches Zeichen erscheint erst, wenn die Reserve nahezu aufgebraucht ist, und es verschwindet wieder, lange bevor die Reserve zurückgekehrt ist.

Aus dem Modell folgt auch die Logik der Antagonisierung. Ein Cholinesterasehemmer arbeitet an der dritten Schraube; er erhöht das Angebot im Spalt und verdrängt das Relaxans indirekt. Er kann nur wirken, wenn schon ein Teil der Rezeptoren frei ist, und er stößt an eine Obergrenze. Ein einschließender Wirkstoff arbeitet dagegen an keiner der drei Schrauben, sondern entfernt das Relaxans aus dem Plasma, sodass es dem Konzentrationsgefälle folgend von der Endplatte abfließt. Das erklärt, warum er auch eine tiefe Blockade beenden kann, während der Hemmstoff dort versagt.

Was verändert die Anästhesie?

• Volatile Anästhetika verstärken und verlängern die Wirkung nichtdepolarisierender Relaxanzien dosisabhängig. Unter einer reinen intravenösen Narkose ist der Bedarf höher und die Erholung rascher.
• Hypothermie verlangsamt Abbau und Ausscheidung und verlängert jede Blockade. Normothermie ist deshalb nicht nur eine Frage des Komforts, sondern Teil der Relaxansführung.
• Hypokaliämie, Hypermagnesiämie, Hypocalciämie und Azidose verstärken die Blockade. Magnesium, etwa in der Präeklampsiebehandlung, hemmt zusätzlich die präsynaptische Freisetzung.
• Aminoglykoside, Lincosamide und einige weitere Antibiotika vermindern die Transmitterfreisetzung und können eine bereits erholte Übertragung erneut schwächen.
• Bei Adipositas entscheidet die gewählte Bezugsgröße über die Geschwindigkeit der Erholung. Die Dosierung des einschließenden Wirkstoffs nach tatsächlichem Körpergewicht führt deutlich schneller zum Ziel als die Dosierung nach Idealgewicht.
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Ausscheidung des einschließenden Wirkstoffs, die Aufhebung der Blockade bleibt jedoch erhalten. Die Überwachung wird dadurch wichtiger, nicht entbehrlicher.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Restblockade im Aufwachraum mit Schluckstörung, Doppelbildern, unruhiger Atmung und Sauerstoffabfall. Die Ursache ist fast immer eine Blockade, die man geschätzt statt gemessen hat.
• Hyperkaliämie nach Succinylcholin bei Patienten mit Immobilisation, Denervierung, Verbrennung oder schwerer Infektion, typischerweise ab dem zweiten bis dritten Tag nach dem auslösenden Ereignis.
• Verlängerte Blockade nach Succinylcholin oder Mivacurium bei vermindert aktiver oder atypischer Butyrylcholinesterase; die Therapie besteht aus Weiterbeatmung und Sedierung, nicht aus einem Cholinesterasehemmer.
• Unerwartete Resistenz gegenüber nichtdepolarisierenden Relaxanzien beim Intensivpatienten mit vermehrten Rezeptoren, oft verbunden mit Resistenz und verzögerter Erholung im Wechsel.
• Myasthene und cholinerge Krise sehen einander ähnlich. Enge Pupillen, Speichelfluss, Bronchialsekretion und Bradykardie sprechen für ein Zuviel, nicht für ein Zuwenig an Cholinesterasehemmung.
• Erneute Schwäche nach zunächst erfolgreicher Antagonisierung, wenn der Hemmstoff schneller abklingt als das Relaxans oder wenn die Antagonisierung bei zu tiefer Blockade begonnen wurde.

• Eine kräftige Handkraft und ein fünf Sekunden gehaltener Kopf belegen die vollständige Erholung. Beide Zeichen erscheinen bereits bei erheblicher Restblockade; nur die quantitative Messung des Viererreizverhältnisses am Adductor pollicis beantwortet die Frage.
• Ein Cholinesterasehemmer beendet jede Blockade. Er wirkt nur, wenn ein Teil der Rezeptoren schon frei ist, und er stößt an eine Obergrenze. Bei tiefer Blockade bleibt er wirkungslos.
• Succinylcholin lähmt, indem es den Rezeptor verstopft. Es öffnet den Rezeptor. Die Lähmung entsteht dadurch, dass die spannungsgesteuerten Natriumkanäle der Umgebung durch die Dauerdepolarisation inaktiviert bleiben.
• Die Rezeptorzahl der Endplatte ist konstant. Sie steigt bei fehlender Aktivität und sinkt bei anhaltender Stimulation. Beides verändert Dosisbedarf und Risiko erheblich.
• Myasthenia gravis und myasthenes Syndrom verhalten sich gleich. Die eine Erkrankung sitzt hinter, die andere vor dem Spalt; Belastungsverhalten, Ansprechen auf Cholinesterasehemmer und Relaxanswirkung unterscheiden sich entsprechend.

Merksätze

• Der Überträgerstoff wird portionsweise freigesetzt; ein Nervenimpuls entleert etwa hundert Quanten und öffnet so viele Kanäle, dass das Endplattenpotenzial die Schwelle weit überschreitet.
• Der nikotinische Rezeptor ist ligandengesteuert, nicht spannungsgesteuert. Seine Öffnungswahrscheinlichkeit folgt der Transmitterkonzentration, nicht dem Membranpotenzial.
• Der Sicherheitsfaktor verbirgt die Blockade: Erst ab etwa siebzig Prozent besetzter Rezeptoren wird die Antwort kleiner, und umgekehrt kann bei normal wirkender Antwort noch reichlich Relaxans gebunden sein.
• Abschwächen im Viererreiz und Bahnung nach Tetanus kennzeichnen die nichtdepolarisierende Blockade; ihr Fehlen kennzeichnet die frische depolarisierende Blockade.
• Wenig Aktivität erzeugt viele Rezeptoren. Daraus folgen Resistenz gegen nichtdepolarisierende Substanzen und Lebensgefahr durch Succinylcholin.

Aufgaben