Sympathikus, Parasympathikus und ihre Rezeptoren

Fast jedes Medikament, das Sie zur Kreislaufsteuerung geben, greift an einem der wenigen Rezeptoren an, die dieses Kapitel behandelt. Wenn Sie Phenylephrin spritzen und der Druck steigt, während die Herzfrequenz fällt, dann sehen Sie eine reine Alpha-1-Wirkung mit Baroreflexantwort. Wenn Sie Dobutamin steigern und der Druck trotz kräftigerem Herzen nicht folgt, dann sehen Sie die gleichzeitige Beta-2-Wirkung an den Widerstandsgefäßen. Wer die Rezeptorlandkarte im Kopf hat, wählt die Substanz nach der Wirkung, die er braucht, statt nach Gewohnheit.

Der zweite Grund ist die Vorhersage von Nebenwirkungen. Neostigmin erhöht die Acetylcholinkonzentration an jeder cholinergen Synapse des Körpers, nicht nur an der motorischen Endplatte; deshalb gehört ein Anticholinergikum dazu. Atropin und Glycopyrronium unterscheiden sich nicht im Rezeptorprofil, sondern in der Verteilung, und genau daraus folgt die klinische Auswahl.

Das vegetative Nervensystem regelt die Funktion der inneren Organe, des Kreislaufs und der Drüsen und hält damit das innere Milieu konstant. Es arbeitet weitgehend ohne willkürliche Kontrolle, weshalb es auch autonomes Nervensystem heißt. Anders als die somatische Motorik, bei der ein einziges Neuron vom Rückenmark bis zum Muskel zieht, ist der vegetative Efferenzweg immer zweigliedrig: Ein präganglionäres Neuron liegt im Zentralnervensystem, zieht zu einem peripheren Ganglion und schaltet dort auf ein postganglionäres Neuron um, das erst das Erfolgsorgan erreicht. Diese Umschaltung ist kein technischer Zwischenschritt, sondern der Ort, an dem sich Erregung verzweigt und moduliert.

Die Zentren liegen getrennt. Der Sympathikus entspringt thorakolumbal, also aus den Seitenhörnern des Brust- und oberen Lendenmarks. Seine präganglionären Fasern sind kurz und enden im Grenzstrang beiderseits der Wirbelsäule, in den Hals- und Bauchganglien oder in organnahen terminalen Ganglien; die postganglionären Fasern sind entsprechend lang. Der Parasympathikus entspringt kraniosakral: im Hirnstamm für Auge, Tränen- und Speicheldrüsen sowie für alle Organe, die der Nervus vagus versorgt, und im Sakralmark für Harnblase, distalen Dickdarm und Genitalorgane. Seine Ganglien liegen nahe am Erfolgsorgan oder in dessen Wand, sodass hier die präganglionäre Faser lang und die postganglionäre kurz ist.

Aus dieser Anatomie folgt die Reichweite. Der Sympathikus verzweigt über den Grenzstrang stark und wirkt deshalb eher als Gesamtantwort des Körpers; der Parasympathikus ist organnah verschaltet und wirkt deshalb eher gezielt auf ein einzelnes Organ. Die meisten Organe tragen beide Systeme. Ihre Wirkungen können gegensätzlich sein, etwa am Herzen, oder sich ergänzen, etwa an den Genitalorganen. Peripherwärts sind die Efferenzen das Auffällige, doch in denselben Nerven verlaufen viszerale Afferenzen von Sensoren in Ösophagus, Magen-Darm-Trakt, Lunge, Herz, Arterien und Harnblase. Diese Afferenzen sind die Eingangsseite der Reflexe, die Unterkapitel 10 behandelt.

Acetylcholin ist der Überträgerstoff an allen präganglionären Endigungen, an allen postganglionären Endigungen des Parasympathikus und an einigen postganglionären Fasern des Sympathikus, vor allem an den Schweißdrüsen. Es wird im Zytoplasma der Nervenendigung aus Acetyl-Coenzym A und Cholin gebildet; die Aufnahme von Cholin aus dem Extrazellulärraum begrenzt die Syntheserate. Die Freisetzung erfolgt durch Exozytose, sobald ein Aktionspotenzial die zytosolische Calciumkonzentration anhebt. Präsynaptische Alpha-2-Adrenozeptoren hemmen diese Freisetzung, und Acetylcholin bremst sich über präsynaptische muskarinische Autorezeptoren selbst.

Postsynaptisch trifft Acetylcholin auf zwei völlig verschiedene Rezeptorfamilien. Die nikotinischen Rezeptoren sind ionotrop, also Rezeptor und Kationenkanal in einem Molekül. Ihre Öffnung lässt Natrium und Calcium einströmen und erzeugt binnen Millisekunden ein schnelles erregendes postsynaptisches Potenzial; überschreitet es die Schwelle, entsteht ein Aktionspotenzial. Der ganglionäre Nerventyp und der Muskeltyp der motorischen Endplatte sind aus unterschiedlichen Untereinheiten aufgebaut. Deshalb wirken die gebräuchlichen nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien in klinischer Dosis nahezu selektiv an der Endplatte, während der ganglionäre Typ erst bei sehr hohen Konzentrationen betroffen ist. Historische Ganglienblocker nutzten genau diesen Angriffspunkt zur Blutdrucksenkung.

Die muskarinischen Rezeptoren M1 bis M5 sind metabotrop und arbeiten über G-Proteine, also langsamer, dafür länger und modulierend. M1 findet sich in den vegetativen Ganglien, im Zentralnervensystem und in exokrinen Drüsen; er aktiviert über ein Gq-Protein die Phospholipase C, setzt Inositoltrisphosphat und Diacylglycerin frei und erzeugt ein spätes erregendes Potenzial, das die Übertragung im Ganglion bahnt. M2 ist der Rezeptor des Herzens; er öffnet über ein Gi-Protein Kaliumkanäle in Sinusknoten, Vorhof und Atrioventrikularknoten und hemmt zugleich die Adenylatzyklase. Die Zelle hyperpolarisiert, die Spontandepolarisation verlangsamt sich, die Überleitung wird träger: negativ chronotrop und negativ dromotrop. M3 sitzt an glatter Muskulatur und Drüsen und führt über den gleichen Gq-Weg wie M1 zur Kontraktion und zur Sekretion, im Endothel dagegen über die calciumabhängige Stickstoffmonoxidsynthase zur Gefäßerweiterung.

Atropin und Glycopyrronium blockieren alle muskarinischen Rezeptortypen kompetitiv und unterscheiden sich nur in der Verteilung. Atropin ist ein tertiäres Amin, gelangt ins Zentralnervensystem und über die Plazenta und kann beim älteren Menschen Verwirrtheit auslösen. Glycopyrronium ist eine quartäre Ammoniumverbindung, bleibt praktisch vollständig peripher und wirkt langsamer, aber länger. Beide heben die Bremse am Sinusknoten auf und steigern damit die Herzfrequenz, beide trocknen Speichel- und Bronchialsekretion. Neostigmin hemmt die Acetylcholinesterase und erhöht die Acetylcholinkonzentration an jeder cholinergen Synapse; die erwünschte Wirkung an der Endplatte ist untrennbar von Bradykardie, Bronchokonstriktion, Speichelfluss und gesteigerter Darmmotilität, weshalb ein Anticholinergikum dazugehört.

Die Catecholamine entstehen aus der Aminosäure L-Tyrosin über L-Dopa. Enthält das Neuron nur die Decarboxylase, endet die Synthese bei Dopamin; kommt die Dopamin-Beta-Hydroxylase hinzu, entsteht Noradrenalin, der Überträgerstoff fast aller postganglionären Sympathikusfasern. Die Endaufzweigungen dieser Fasern sind perlschnurartig aufgetrieben; in diesen Varikositäten wird Noradrenalin gebildet, in Vesikeln gespeichert und calciumabhängig freigesetzt. Noradrenalin hemmt seine eigene Bildung und über präsynaptische Alpha-2-Rezeptoren auch seine weitere Freisetzung. Erst im Nebennierenmark und in wenigen Neuronen der Medulla oblongata wird Noradrenalin zu Adrenalin methyliert.

Vier Haupttypen von Adrenozeptoren tragen die Wirkung, und alle vier arbeiten über G-Proteine. Adrenalin erreicht sämtliche Typen, Noradrenalin dagegen kaum den Beta-2-Rezeptor; diese eine Asymmetrie erklärt einen großen Teil der klinischen Unterschiede. Alpha-1-Rezeptoren liegen an der glatten Gefäßmuskulatur, am Musculus dilatator pupillae, an Sphinkteren von Harnblase und Magen-Darm-Trakt sowie in der Leber. Sie koppeln an Gq, aktivieren die Phospholipase C und erhöhen über Inositoltrisphosphat die zytosolische Calciumkonzentration; die Folge ist Vasokonstriktion. Phenylephrin ist der reine Vertreter, Noradrenalin der stärkste klinisch eingesetzte Agonist.

Alpha-2-Rezeptoren sitzen präsynaptisch als Autorezeptoren, im Zentralnervensystem, an Thrombozyten, Fettzellen und im Pankreas. Sie koppeln an Gi, senken das zyklische Adenosinmonophosphat, öffnen Kaliumkanäle und hemmen spannungsgesteuerte Calciumkanäle; die Zelle wird schwerer erregbar und setzt weniger Transmitter frei. Zentral gegebene Alpha-2-Agonisten wie Clonidin und Dexmedetomidin senken deshalb Sympathikusaktivität, Blutdruck und Herzfrequenz, wirken sedierend und analgetisch sparend. Bei rascher Injektion kann der periphere Alpha-Effekt zunächst eine Druckspitze erzeugen, bevor die zentrale Dämpfung überwiegt.

Beta-1-Rezeptoren dominieren am Herzen und in der Niere. Über Gs, zyklisches Adenosinmonophosphat und Proteinkinase A öffnen sie Calciumkanäle vom L-Typ und wirken positiv chronotrop, dromotrop, inotrop und lusitrop; renal steigern sie die Reninfreisetzung. Dobutamin greift überwiegend hier an, ebenso Adrenalin in niedriger Dosierung; Metoprolol und Esmolol blockieren diesen Rezeptor. Beta-2-Rezeptoren entspannen die glatte Muskulatur von Bronchien, Uterus und Skelettmuskelgefäßen, steigern Glykogenolyse und Insulinfreisetzung und treiben Kalium in die Zelle. Betamimetika wie Salbutamol nutzen diesen Weg, und die Kaliumsenkung unter Beta-2-Stimulation ist derselbe Mechanismus, der in der Hyperkaliämiebehandlung eingesetzt wird. Beta-3-Rezeptoren steigern die Wärmebildung im braunen Fettgewebe und spielen perioperativ nur eine Nebenrolle.

Das Nebennierenmark ist entwicklungsgeschichtlich ein sympathisches Ganglion, dessen postganglionäre Zellen ihr Axon verloren und stattdessen die Fähigkeit zur Hormonabgabe behalten haben. Präganglionäre sympathische Fasern innervieren es cholinerg über nikotinische Rezeptoren; die chromaffinen Zellen antworten mit Exozytose, geben ihr Produkt aber nicht in einen synaptischen Spalt, sondern ins Blut ab. In etwa 95 Prozent der Zellen ist dieses Produkt Adrenalin, in den übrigen Noradrenalin. Damit ist das Nebennierenmark das einzige Organ, in dem eine präganglionäre Faser unmittelbar eine Ganzkörperwirkung auslöst.

Der Sinn dieser Konstruktion liegt in der Reichweite. Die neuronale Sympathikusantwort erreicht nur Zellen mit sympathischer Innervation; die hormonelle Antwort erreicht jede Zelle mit Adrenozeptoren, also auch Skelettmuskel, Leber und Fettgewebe. Auslöser sind körperliche Arbeit, Kälte, Schmerz, Angst, Sauerstoffmangel, Blutdruckabfall und Hypoglykämie. Adrenalin mobilisiert gespeicherte Energie durch Glykogenolyse und Lipolyse, steigert das Herzzeitvolumen, erweitert die Muskelgefäße und drosselt Durchblutung und Motilität des Magen-Darm-Trakts. Über präsynaptische Beta-2-Rezeptoren verstärkt es zusätzlich die neuronale Noradrenalinfreisetzung.

Perioperativ ist diese Achse ständig präsent: Unzureichende Anästhesietiefe, beginnende Hypovolämie und Hypoglykämie äußern sich über denselben Weg. Beim Phäochromozytom schüttet die Achse unabhängig von der neuronalen Steuerung aus; nach Absetzen der Tumorgefäße bricht die Konzentration binnen Minuten ein.

Ein Transmitter wirkt nur so lange, wie er im Spalt steht. Für Acetylcholin erledigt das die Acetylcholinesterase, die den Ester unmittelbar im synaptischen Spalt spaltet; etwa die Hälfte des freiwerdenden Cholins wird präsynaptisch wieder aufgenommen und erneut verwendet. Weil dieser Abbau so schnell ist, endet die cholinerge Wirkung fast augenblicklich, und weil er enzymatisch ist, lässt er sich pharmakologisch anhalten; Neostigmin, Pyridostigmin und Physostigmin tun genau das.

Noradrenalin wird dagegen nicht im Spalt gespalten, sondern überwiegend zurückgeholt. Etwa 70 Prozent werden aktiv in die präsynaptische Endigung aufgenommen, dort teils erneut in Vesikel verpackt, teils durch die Monoaminooxidase abgebaut. Der Rest diffundiert ins Blut ab oder wird extraneuronal in Herz, Drüsen, glatter Muskulatur, Leber und Glia aufgenommen und dort durch Catechol-O-Methyltransferase und Monoaminooxidase inaktiviert. Aus diesem Mechanismus folgen mehrere klinische Beobachtungen: Substanzen, die die Wiederaufnahme hemmen, verlängern und verstärken die adrenerge Wirkung; Hemmer der Monoaminooxidase erhöhen die Transmittervorräte und machen indirekt wirkende Sympathomimetika gefährlich; und die kurze Halbwertszeit infundierter Catecholamine ergibt sich aus Aufnahme und enzymatischem Abbau, nicht aus renaler Ausscheidung.

Neben Acetylcholin und Noradrenalin setzen vegetative Endigungen weitere Stoffe frei. Präganglionär sympathisch finden sich beim Menschen die Peptide Gastrin-releasing Peptide und vasoaktives intestinales Peptid, postganglionär sympathisch Neuropeptid Y, Somatostatin und Adenosin, postganglionär parasympathisch Enkephalin, Substanz P, Neuropeptid Y und Adenosintriphosphat. Vasoaktives intestinales Peptid kommt häufig gemeinsam mit Acetylcholin vor, allerdings in getrennten Vesikeln, und erschlafft im Magen-Darm-Trakt zusammen mit Stickstoffmonoxid Ringmuskulatur und Sphinkteren. Adenosintriphosphat wirkt extrazellulär purinerg über ionotrope P2X- und metabotrope P2Y-Rezeptoren. Die meisten Cotransmitter modulieren die Erregbarkeit über Minuten; sie erklären, warum vegetative Antworten nicht nur an- und abschalten, sondern ihre Verstärkung verschieben.

Denken Sie jede vegetative Wirkung in drei Schritten, dann brauchen Sie keine Wirkstofflisten auswendig zu lernen. Erster Schritt: Welcher Rezeptor sitzt am Zielorgan? Das Herz trägt Beta-1 und M2, die Widerstandsgefäße tragen Alpha-1, die glatte Muskulatur von Bronchien und Uterus trägt Beta-2 und M3. Zweiter Schritt: Wie erreicht der Wirkstoff diesen Rezeptor, und welche anderen erreicht er nebenbei? Adrenalin erreicht alle Typen, Noradrenalin praktisch alle außer Beta-2, Phenylephrin nur Alpha-1. Dritter Schritt: Wie endet die Wirkung? Cholinerg über enzymatische Spaltung im Spalt, adrenerg über Wiederaufnahme und intrazellulären Abbau.

Aus diesen drei Fragen lassen sich die typischen Kreislaufantworten ableiten. Phenylephrin erhöht den peripheren Widerstand, der Blutdruck steigt, und der intakte Baroreflex senkt daraufhin die Frequenz. Noradrenalin verengt ebenfalls, wirkt aber zusätzlich am Herzen, sodass die Frequenz weniger stark fällt. Dobutamin steigert Kraft und Frequenz, erweitert jedoch über Beta-2 die Muskelgefäße, sodass das Herzzeitvolumen steigt, während der Druck gleich bleiben oder fallen kann. Ein Betablocker nimmt dem Kreislauf die Beta-1-Antwort und macht ihn damit stärker abhängig vom Füllungszustand.

Das Modell erklärt auch die Gegenspieler. Wer mit Atropin oder Glycopyrronium die vagale Bremse löst, verändert die Frequenz nur so weit, wie vorher Vagustonus vorhanden war. Wer die cholinerge Übertragung mit Neostigmin verstärkt, tut das überall gleichzeitig und muss den muskarinischen Anteil mit blockieren. Und wer zentral mit Clonidin oder Dexmedetomidin ansetzt, senkt nicht einen einzelnen Effektor, sondern den Antriebspegel des gesamten Systems.

Was verändert die Anästhesie?

• Alle gebräuchlichen Hypnotika senken den zentralen Sympathikusantrieb. Der Gefäßtonus fällt, das venöse Reservoir wächst, und der Blutdruck sinkt, ohne dass Volumen verloren geht.
• Die Anästhesie dämpft zugleich die Gegenregulation. Die Antwort des Sinusknotens auf einen Druckabfall ist abgeschwächt, weshalb Hypotonie länger bestehen bleibt als beim Wachen.
• Rückenmarknahe Verfahren blockieren die präganglionären Sympathikusfasern segmental. Bei hoher Ausbreitung fällt auch die Herzinnervation aus den oberen Brustsegmenten aus, sodass Bradykardie und Hypotonie zusammentreffen.
• Opioide senken den Sympathikotonus und erhöhen die vagale Wirkung am Sinusknoten; zusammen mit einem Cholinesterasehemmer verstärkt sich die Bradykardieneigung.
• Die Antagonisierung einer neuromuskulären Blockade mit Neostigmin ist ein cholinerger Ganzkörperreiz. Sie verlangt ein Anticholinergikum, dessen Wahl zwischen Atropin und Glycopyrronium sich nach Alter, Kreislaufsituation und gewünschter Anschlagzeit richtet.
• Eine chronische Betablockade verändert die Antwort auf jeden Vasopressor, weil die Beta-1-Reserve fehlt; abruptes Absetzen führt zur Empfindlichkeitssteigerung der Rezeptoren und damit zu überschießenden Reaktionen.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Frequenzanstieg ohne Druckanstieg nach Atropin beim jungen Patienten mit hohem Vagustonus, während dieselbe Dosis beim Betagten kaum Wirkung zeigt, weil der Vagustonus bereits niedrig ist.
• Reflexbradykardie nach Phenylephrin als Beweis eines intakten Baroreflexes; ihr Ausbleiben spricht für eine gestörte autonome Regulation.
• Blutdruckabfall unter Dobutamin bei gleichzeitig steigendem Herzzeitvolumen, erklärt durch die Beta-2-Wirkung an den Muskelgefäßen.
• Kaliumabfall unter Betamimetika und Kaliumanstieg nach Betablockade, weil die Beta-2-Stimulation Kalium in die Zelle treibt.
• Trockener Mund, weite Pupille und Tachykardie als zusammengehöriges Bild nach Anticholinergika, beim älteren Menschen zusätzlich mit Verwirrtheit nach Atropin.
• Bradykardie bis zur Asystolie nach Neostigmin ohne ausreichende Vagolyse, besonders bei Kindern, bei hohem Vagustonus und bei gleichzeitiger chirurgischer Reizung.

• Sympathikus und Parasympathikus seien überall Gegenspieler. Viele Organe tragen nur eine der beiden Innervationen. Die Widerstandsgefäße werden praktisch ausschließlich sympathisch gesteuert, die Schweißdrüsen sympathisch, aber cholinerg.
• Sympathisch heiße adrenerg. Präganglionär ist der Sympathikus immer cholinerg, und an den Schweißdrüsen ist er es auch postganglionär. Nikotinische Rezeptoren sitzen deshalb in allen vegetativen Ganglien, gleich welcher Herkunft.
• Muskelrelaxanzien blockierten dieselben Rezeptoren wie Ganglienblocker. Der Muskeltyp und der ganglionäre Nerventyp des nikotinischen Rezeptors sind aus verschiedenen Untereinheiten aufgebaut, weshalb klinische Relaxansdosen das Ganglion kaum erreichen.
• Atropin und Glycopyrronium unterschieden sich in der Rezeptorwirkung. Beide blockieren unselektiv alle muskarinischen Typen. Der Unterschied liegt in der Verteilung: Atropin gelangt zentral und über die Plazenta, Glycopyrronium bleibt peripher.
• Noradrenalin wirke wie Adrenalin, nur schwächer. Noradrenalin erreicht den Beta-2-Rezeptor kaum. Deshalb fehlt ihm die Bronchodilatation und die Erweiterung der Muskelgefäße, und deshalb ist es der klarere Vasopressor.

Merksätze

• Vegetativ wird immer zweimal geschaltet: präganglionär im Ganglion, postganglionär am Organ. Präganglionär ist die Übertragung ausnahmslos cholinerg und nikotinisch.
• Sympathikus thorakolumbal mit ferngelegenen Ganglien, Parasympathikus kraniosakral mit organnahen Ganglien. Daraus folgt: breite Gesamtantwort gegen gezielte Organantwort.
• Nikotinisch heißt schnell und ionotrop, muskarinisch heißt langsam, modulierend und über G-Proteine.
• Alpha-1 verengt, Alpha-2 dämpft, Beta-1 treibt das Herz, Beta-2 entspannt glatte Muskulatur. Adrenalin trifft alle vier, Noradrenalin kaum Beta-2.
• Acetylcholin endet durch Spaltung im Spalt, Noradrenalin überwiegend durch Wiederaufnahme. Wer den Abbauweg kennt, kennt Wirkdauer und Wechselwirkung.

Aufgaben