Synaptische Übertragung

Die Erregungsleitung im Axon ist ein digitaler Vorgang: Ein Aktionspotenzial entsteht oder nicht, und es hat stets dieselbe Form. Dosieren lässt sich dort wenig. An der Synapse ist das anders. Hier wird ein Signal in eine abgestufte Größe übersetzt, mit anderen Signalen verrechnet, verstärkt, gedämpft oder ganz unterdrückt. Genau deshalb ist die Synapse der Ort, an dem Pharmaka wirken. Hypnotika, Analgetika, Sedativa, Antiemetika und Antikonvulsiva greifen nicht in die Leitung der Axone ein, sondern in die Übertragung zwischen ihnen.

Für die tägliche Arbeit folgt daraus eine nützliche Ordnung. Wer weiß, an welcher Stufe eine Substanz ansetzt, kann ihr Verhalten vorhersagen: eine Verstärkung hemmender Übertragung wirkt anders als eine Blockade erregender Übertragung, eine präsynaptische Wirkung anders als eine postsynaptische. Das erklärt, warum ein Opioid rückenmarknah in sehr kleinen Mengen wirkt, warum Hypnotika sich gegenseitig überadditiv verstärken, warum eine Substanz mit hemmender Wirkung dennoch Erregung auslösen kann, und warum die Sedierung über verschiedene Rezeptorwege ein jeweils anderes Nebenwirkungsprofil trägt.

Eine Synapse ist die Kontaktstelle zwischen dem Axon einer Nervenzelle und einer nachgeschalteten Zelle, sei es ein anderes Neuron, eine Muskel- oder eine Drüsenzelle. Bei Säugetieren erfolgt die Übertragung mit wenigen Ausnahmen chemisch. Drei Bauteile genügen zum Verständnis: die präsynaptische Endigung mit ihren Vesikeln, der synaptische Spalt von etwa 30 Nanometern Breite und die subsynaptische Membran der Zielzelle mit ihren Rezeptoren.

Die präsynaptische Endigung ist eine kleine Auftreibung des Axonendes, gefüllt mit Mitochondrien und mit synaptischen Vesikeln. Jedes Vesikel enthält eine feste Menge Überträgerstoff, ein sogenanntes Quantum; an der motorischen Endplatte sind das etwa 7 000 Moleküle Acetylcholin. Ein Teil dieser Vesikel liegt bereits an der Membran angedockt in der aktiven Zone und ist sofort freisetzbar, der weitaus größere Teil bildet einen Vorrat, der erst herangeführt werden muss. Diese Zweiteilung erklärt, warum eine Synapse auf einen ersten Reiz kräftig antwortet und bei sehr hoher Reizfrequenz ermüden kann.

Aus dem Bau folgt unmittelbar die wichtigste Eigenschaft: Weil die postsynaptische Membran ihrerseits keinen Überträgerstoff ausschüttet, läuft das Signal nur in eine Richtung. Die Synapse hat damit eine Ventilfunktion, ohne die eine geordnete Informationsverarbeitung nicht möglich wäre. Zugleich ist sie das Schaltelement des Nervensystems: An ihr kann die Übertragung durch andere Neurone gebahnt oder gehemmt und mit weiteren Informationen verrechnet werden. Das Axon transportiert, die Synapse entscheidet.

Der Ablauf besteht aus fünf Schritten, die sich gut merken lassen, weil jeder den nächsten auslöst. Erstens erreicht das Aktionspotenzial die präsynaptische Endigung und depolarisiert deren Membran. Zweitens öffnen sich dadurch spannungsgesteuerte Calciumkanäle, und die zytosolische Calciumkonzentration in der Endigung steigt an; extrazelluläres Magnesium hemmt diesen Einstrom, weshalb eine Magnesiumgabe die Übertragung dämpft. Drittens bindet Calcium an das Vesikelprotein Synaptotagmin und löst damit das Zusammenspiel von Syntaxin und SNAP-25 in der präsynaptischen Membran mit Synaptobrevin in der Vesikelmembran aus; die bereits angedockten Vesikel verschmelzen mit der Membran, etwa hundert je Aktionspotenzial.

Viertens gelangt der Überträgerstoff durch Exozytose in den synaptischen Spalt und diffundiert über die kurze Strecke zur gegenüberliegenden Membran. Fünftens bindet er dort an Rezeptoren und verändert deren Ionenleitfähigkeit. Die gesamte Kette kostet Zeit: Das postsynaptische Potenzial beginnt erst etwa 0,5 Millisekunden nach Eintreffen des Aktionspotenzials. Diese synaptische Verzögerung entsteht im Wesentlichen durch Freisetzung und Diffusion und ist der Grund, warum eine Kette aus vielen Synapsen deutlich langsamer arbeitet als eine gleich lange Nervenfaser.

Calcium tut dabei mehr, als nur die Fusion auszulösen. Es aktiviert zugleich die calcium- und calmodulinabhängige Proteinkinase II, die über das Protein Synapsin dafür sorgt, dass in der aktiven Zone neue Vesikel andocken. Freisetzung und Nachschub werden also vom selben Signal gesteuert. Weil die Menge des freigesetzten Überträgerstoffs unmittelbar an der Höhe des Calciumanstiegs hängt, ist Calcium die zentrale Stellgröße der gesamten Übertragung, und jeder Eingriff in den präsynaptischen Calciumeinstrom wirkt dämpfend.

Wie der Überträgerstoff wirkt, entscheidet nicht er selbst, sondern der Rezeptor auf der anderen Seite. Derselbe Stoff kann an einer Stelle erregen und an einer anderen hemmen. Zwei Bauprinzipien sind zu unterscheiden. Ein ionotroper Rezeptor ist selbst ein Ionenkanal; die Bindung des Überträgerstoffs öffnet ihn unmittelbar. Die Wirkung beginnt innerhalb von Millisekunden und endet ebenso schnell. Ein metabotroper Rezeptor besitzt keinen eigenen Kanal, sondern koppelt an ein G-Protein, das entweder direkt oder über einen zweiten Botenstoff die Leitfähigkeit von Kanälen verändert. Diese Wirkung setzt langsamer ein, hält länger an und lässt sich auf dem Weg über die Signalkette vielfach verstärken. Die Grundlagen der G-Protein-gekoppelten Signalwege stehen in der Kachel Homöostase und Zellfunktion.

Praktisch bedeutet der Unterschied zweierlei. Ionotrope Rezeptoren tragen die schnelle, punktgenaue Informationsübertragung, etwa die Erregung des Skelettmuskels oder die schnelle Hemmung im Zentralnervensystem. Metabotrope Rezeptoren tragen die langsame Modulation, also die Einstellung der Empfindlichkeit ganzer Neuronengruppen. Ein Pharmakon, das an einem metabotropen Rezeptor angreift, verschiebt deshalb eher das Gleichgewicht eines Systems, während ein Pharmakon am ionotropen Rezeptor eine einzelne Übertragung unmittelbar öffnet oder schließt.

Öffnet der Überträgerstoff Kationenkanäle, so strömt wegen des steilen elektrochemischen Gefälles vor allem Natrium ein, teilweise auch Calcium, während weniger Kalium austritt. Die Membran wird depolarisiert, und es entsteht ein erregendes postsynaptisches Potenzial, kurz EPSP, mit einer Amplitude von höchstens etwa 20 Millivolt. Ein einzelnes EPSP an einem Dendriten reicht in aller Regel nicht aus, um am Axonhügel ein Aktionspotenzial auszulösen.

Hemmende Überträgerstoffe wie Glycin und Gamma-Aminobuttersäure erhöhen dagegen die Leitfähigkeit für Chlorid oder für Kalium. Weil die Gleichgewichtspotenziale beider Ionen nahe am Ruhepotenzial liegen, entsteht meist nur eine geringe Hyperpolarisation von höchstens etwa 4 Millivolt: das hemmende postsynaptische Potenzial, kurz IPSP. Seine eigentliche Wirkung liegt jedoch nicht in dieser kleinen Spannungsänderung. Entscheidend ist, dass die erhöhte Leitfähigkeit die elektrotonischen Ströme der EPSPs kurzschließt: Der Strom fließt bevorzugt durch die geöffneten Chlorid- und Kaliumkanäle ab, statt die Membran zu depolarisieren. Das Ruhepotenzial wird dadurch stabilisiert und die Wirkung gleichzeitiger EPSPs entwertet. Ein IPSP kann sogar leicht depolarisierend sein und trotzdem hemmen.

Dieser Punkt ist klinisch bedeutsam, weil er die Wirkung der hemmenden Synapse an die Leitfähigkeit und nicht an die Spannung bindet. Ein Pharmakon, das die Öffnungsdauer eines chloridleitenden Kanals verlängert, verstärkt genau diese Kurzschlusswirkung und dämpft damit die gesamte Erregungsübertragung des betroffenen Neurons. Weil die Chloridverteilung sich in der Entwicklung ändert, kann dieselbe hemmende Übertragung beim sehr jungen Gehirn andere Vorzeichen haben als beim erwachsenen.

Ein Neuron empfängt Eingänge von oft mehreren Tausend anderen Neuronen, erregende wie hemmende. Alle erzeugen abgestufte, örtlich begrenzte Potenziale, die sich elektrotonisch über Dendriten und Soma ausbreiten und dabei an Höhe verlieren. Am Axonhügel, wo die Dichte spannungsgesteuerter Natriumkanäle am größten und die Schwelle am niedrigsten ist, wird die Summe gebildet und über ein Aktionspotenzial entschieden. Räumliche Summation bedeutet, dass gleichzeitig eintreffende Potenziale von verschiedenen Orten sich addieren. Zeitliche Summation bedeutet, dass ein zweites Potenzial auf ein noch nicht abgeklungenes erstes trifft; das Zeitfenster liegt bei etwa 50 Millisekunden. Aus beiden Mechanismen folgt, dass Information im Nervensystem nicht in der Höhe einzelner Signale steckt, sondern in deren Frequenz und räumlicher Verteilung.

Neben dieser postsynaptischen Verrechnung gibt es eine zweite, sparsamere Möglichkeit der Steuerung. Bei der präsynaptischen Hemmung wirkt ein weiteres Neuron auf die Endigung selbst und vermindert dort den Calciumeinstrom oder erhöht die Kaliumleitfähigkeit. Die Folge ist, dass weniger Vesikel fusionieren und entsprechend weniger Überträgerstoff freigesetzt wird. Der Vorteil dieses Mechanismus ist seine Zielgenauigkeit: Gehemmt wird nur ein einzelner Eingang, nicht das ganze empfangende Neuron. Denselben Weg nutzen viele Überträgerstoffe auch zur Selbstbegrenzung, indem sie an Rezeptoren der eigenen präsynaptischen Membran binden.

Das Gegenstück ist die synaptische Bahnung, auch Potenzierung genannt. Trifft ein zweites Aktionspotenzial ein, bevor die Calciumkonzentration in der Endigung wieder auf den Ruhewert gefallen ist, also etwa oberhalb einer Frequenz von 30 Hertz, so baut sich der neue Calciumanstieg auf dem verbliebenen Restcalcium auf. Die Konzentration steigt beim zweiten Reiz höher als beim ersten, es wird mehr Überträgerstoff freigesetzt, und die Antwort fällt größer aus. Der erste Reiz hat den zweiten gebahnt. Eine Synapse überträgt also nicht immer gleich stark; ihre Stärke hängt davon ab, was unmittelbar zuvor geschehen ist.

Eine Übertragung, die nicht endet, ist keine Information. Vier Wege beenden die Wirkung des Überträgerstoffs, und sie laufen nebeneinander ab. Die Wiederaufnahme in die präsynaptische Endigung über spezifische Transporter ist der Hauptweg für Noradrenalin und andere Monoamine; der Stoff wird dabei erneut in Vesikel verpackt und wiederverwendet. Der enzymatische Abbau im Spalt ist der Weg des Acetylcholins, das von der Acetylcholinesterase innerhalb weniger Millisekunden gespalten wird. Die Diffusion aus dem Spalt in die Umgebung entfernt Überträgerstoff rein physikalisch. Hinzu kommt die Aufnahme in Gliazellen, die den Stoff abbauen oder zurückführen. Ergänzend schaltet die Zelle auch auf der Empfängerseite ab: Ionotrope Rezeptoren können bei anhaltender Anwesenheit des Überträgerstoffs in einen unempfindlichen Zustand übergehen, und Rezeptoren können durch Endozytose von der Oberfläche entfernt werden.

Welcher Weg überwiegt, entscheidet über die Angriffspunkte der Pharmakologie. Wo ein Enzym abbaut, wirkt dessen Hemmung wie eine Verstärkung der Übertragung. Wo ein Transporter zurückholt, wirkt dessen Blockade in dieselbe Richtung. Wo die Diffusion überwiegt, hängt die Wirkdauer vor allem an der Geometrie des Spaltes und an der Durchblutung.

Zum Vergleich noch kurz die elektrische Synapse. Sie besteht aus Kanälen im Bereich der Gap Junctions, die das Zytosol zweier Zellen unmittelbar verbinden. Ionen und kleine Moleküle fließen direkt hinüber, ohne Überträgerstoff und praktisch ohne Verzögerung, und die Übertragung ist in beiden Richtungen möglich. Elektrische Synapsen sorgen für die Erregungsausbreitung im glatten Muskel und im Herzmuskel sowie für die Kopplung von Epithel- und Gliazellen. Ihr Preis ist der Verzicht auf Steuerbarkeit: Es gibt keine Ventilfunktion, keine Verrechnung, keine Hemmung und keinen Angriffspunkt für eine gezielte pharmakologische Dämpfung. Genau deshalb ist das Nervensystem chemisch verschaltet, obwohl es langsamer ist.

Denken Sie die Synapse als Stellwerk mit vier Hebeln. Der erste Hebel ist der Calciumeinstrom in die Endigung: Er bestimmt, wie viel überhaupt gesendet wird. Der zweite Hebel ist die Zahl und Empfindlichkeit der Rezeptoren auf der Gegenseite: Er bestimmt, wie stark das Gesendete gehört wird. Der dritte Hebel ist die Abschaltung: Sie bestimmt, wie lange das Signal steht. Der vierte Hebel ist die Verrechnung am Axonhügel: Sie bestimmt, ob aus allen Eingängen eine Antwort wird.

Jedes Pharmakon, das auf das Nervensystem wirkt, lässt sich einem dieser Hebel zuordnen. Magnesium und die präsynaptisch wirkenden Opioide ziehen am ersten Hebel und senken die Freisetzung. Substanzen, die an einem chloridleitenden Kanal die Öffnungsdauer verlängern, ziehen am zweiten Hebel und verstärken die Hemmung; Substanzen, die einen erregenden Kanal blockieren, ziehen am selben Hebel in die andere Richtung. Hemmstoffe von Enzymen und Transportern ziehen am dritten Hebel und verlängern die Wirkung dessen, was ohnehin freigesetzt wurde. Und alles, was das Gleichgewicht aus erregenden und hemmenden Eingängen verschiebt, wirkt am vierten Hebel.

Dieses Bild erklärt auch, warum Kombinationen überadditiv wirken können. Wer gleichzeitig weniger sendet, die Hemmung verstärkt und die Erregung blockiert, greift an drei unabhängigen Stellen derselben Kette an. Die Wirkungen addieren sich nicht, sie multiplizieren sich. Genau darauf beruht die balancierte Anästhesie, und genau daraus folgt die Vorsicht bei mehrfach sedierenden Kombinationen.

Was verändert die Anästhesie?

• Allgemeinanästhetika greifen ganz überwiegend an Synapsen an, nicht an der Erregungsleitung der Axone. Verstärkt wird vor allem die hemmende Übertragung am chloridleitenden GABA-A-Rezeptor; Propofol bindet dort an mehrere verschiedene Klassen von Bindungsstellen, was die Einzelheiten im Evidenzabschnitt beschreiben.
• Die zweite Angriffsrichtung ist die Dämpfung erregender Übertragung. Ketamin wirkt als Blocker des Glutamatrezeptors vom NMDA-Typ und erzeugt damit ein klinisch ganz anderes Bild als eine Verstärkung der Hemmung.
• Opioide wirken im Hinterhorn des Rückenmarks ganz überwiegend präsynaptisch: Sie vermindern über spannungsabhängige Calciumkanäle die Freisetzung des Überträgerstoffs aus den nozizeptiven Endigungen. Das ist die physiologische Grundlage der rückenmarknahen Gabe mit sehr kleinen Mengen.
• Alpha-2-Agonisten wirken über metabotrope Rezeptoren und dämpfen ebenfalls die Freisetzung erregender Überträgerstoffe. Sie erzeugen dadurch eine Sedierung mit anderem Charakter als die Verstärkung der GABA-ergen Hemmung, allerdings um den Preis ausgeprägter Kreislaufwirkungen.
• Magnesium hemmt den präsynaptischen Calciumeinstrom und dämpft dadurch die Übertragung, unter anderem an der motorischen Endplatte. Eine Magnesiumtherapie verstärkt deshalb die Wirkung von Muskelrelaxanzien.
• Hypothermie und Azidose verlangsamen Freisetzung, Abbau und Rückaufnahme. Wirkungen halten länger an, und die Erholung nach Beendigung der Zufuhr ist verzögert.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Überadditive Sedierung bei Kombination von Substanzen, die an verschiedenen Stufen derselben Übertragungskette angreifen.
• Analgesie durch sehr kleine rückenmarknahe Opioidmengen, weil der Wirkort unmittelbar erreicht wird und die Freisetzung präsynaptisch gedämpft wird.
• Juckreiz nach rückenmarknaher Opioidgabe als typische, von der Analgesie unabhängige Begleitwirkung.
• Verstärkte und verlängerte neuromuskuläre Blockade unter Magnesium, weil der präsynaptische Calciumeinstrom vermindert ist.
• Aufwachreaktionen nach NMDA-Blockade, ein Phänomen, das sich aus der veränderten Verrechnung erregender Eingänge erklärt.
• Delir auf der Intensivstation, dessen Auftreten von der Wahl des sedierenden Wirkprinzips mitbestimmt wird.

• Ein Überträgerstoff sei entweder erregend oder hemmend. Die Wirkung bestimmt der Rezeptor, nicht der Stoff. Acetylcholin erregt am nikotinischen Rezeptor und hemmt über bestimmte muskarinische Rezeptoren.
• Hemmung bedeute Hyperpolarisation. Das IPSP ist klein und kann sogar leicht depolarisierend sein. Es wirkt vor allem dadurch, dass die erhöhte Leitfähigkeit die erregenden Ströme kurzschließt.
• Ein einzelnes EPSP löse ein Aktionspotenzial aus. Ein einzelnes EPSP bleibt fast immer unterschwellig. Erst die räumliche und zeitliche Summation vieler Eingänge am Axonhügel entscheidet.
• Die synaptische Verzögerung entstehe durch langsame Rezeptoren. Sie entsteht ganz überwiegend durch Freisetzung und Diffusion des Überträgerstoffs und beträgt etwa eine halbe Millisekunde.
• Präsynaptische und postsynaptische Hemmung seien dasselbe. Die präsynaptische Hemmung drosselt einen einzelnen Eingang an der Quelle, die postsynaptische dämpft die Erregbarkeit der ganzen Zielzelle.

Merksätze

• Das Axon transportiert, die Synapse entscheidet. Nur dort lässt sich Erregung dosieren.
• Calcium ist die Stellgröße der Freisetzung. Wer den präsynaptischen Calciumeinstrom senkt, senkt die Übertragung.
• Nicht der Überträgerstoff bestimmt die Wirkung, sondern der Rezeptor auf der Gegenseite.
• Hemmung wirkt über Leitfähigkeit, nicht über Spannung. Der Kurzschluss zählt, nicht die Hyperpolarisation.
• Präsynaptisch heißt sparsam und zielgenau; postsynaptisch heißt breit und kräftig.

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