Nozizeption: Peripherie, Sensibilisierung und spinale Verarbeitung

Ein 63-jähriger Patient ist nach Ösophagusresektion beatmet und tief sediert. Über 20 Minuten steigen die Herzfrequenz von 78 auf 112 je Minute und der arterielle Mitteldruck von 74 auf 102 mmHg, die Stirn ist feucht, die Pupillen sind weit. Hat dieser Patient Schmerzen? Die Frage ist so nicht beantwortbar, denn Schmerz ist ein Erleben, und ein tief sedierter Patient kann keines berichten. Beobachtbar ist etwas anderes, nämlich die Verarbeitung eines schädigenden Reizes im Nervensystem mit ihren vegetativen und motorischen Folgen. Diese Verarbeitung heißt Nozizeption, sie läuft unabhängig vom Bewusstsein ab, und sie ist behandlungsbedürftig, ohne dass die Frage nach dem Erleben geklärt wäre.

Die Trennung von Nozizeption und Schmerz ist keine Begriffsklauberei, sondern die Voraussetzung für drei alltägliche Entscheidungen. Erstens: Bei narkotisierten und tief sedierten Patienten wird nicht Schmerz behandelt, sondern Nozizeption, und zwar anhand von Reizantwort, Eingriffsart und erwartetem Verlauf, nicht anhand einer Selbstauskunft. Zweitens: Bei wachen Patienten ist die Selbstauskunft die maßgebliche Größe, auch wenn sie nicht zum sichtbaren Gewebeschaden passt, denn Schmerz kann ohne fortbestehende Nozizeption bestehen. Drittens: Die Behandlung greift an vier klar unterscheidbaren Stellen an, und nur wer weiß, welche Stelle ein Wirkstoff erreicht, kann eine sinnvolle Kombination bauen. Die deutsche Leitlinie zur Behandlung akuter perioperativer und posttraumatischer Schmerzen ist entsprechend aufgebaut,¹ und die eingriffsspezifischen Empfehlungen sind an die Stelle pauschaler multimodaler Rezepte getreten.²

Nozizeption ist die Aufnahme, Weiterleitung und Verarbeitung eines gewebeschädigenden oder potenziell gewebeschädigenden Reizes im Nervensystem. Sie ist ein messbarer Vorgang: Man kann die Entladung einer Faser ableiten, die Reflexantwort eines Muskels registrieren und die vegetative Antwort von Herzfrequenz, Blutdruck, Hautleitwert und Pupillenweite aufzeichnen. Schmerz ist dagegen die unangenehme Sinnes- und Gefühlsempfindung, die daraus entstehen kann, aber nicht muss. Schmerz ist ein Erleben und damit nur über die Auskunft der betroffenen Person zugänglich. Aus dieser Asymmetrie folgt beides: Nozizeption ohne Schmerz, etwa in Narkose, und Schmerz ohne fortbestehende Nozizeption, etwa beim Phantomschmerz.

Der Weg von der Peripherie zum Erleben lässt sich in vier Stationen gliedern, und diese Gliederung ist die brauchbarste Ordnung für die Behandlung. Die Transduktion ist die Umwandlung eines mechanischen, thermischen oder chemischen Reizes in ein elektrisches Signal an der freien Nervenendigung. Die Transmission ist die Fortleitung dieses Signals über die Nervenfaser zum Rückenmark und von dort über aufsteigende Bahnen weiter. Die Modulation ist die Verrechnung des Signals im Hinterhorn, wo es verstärkt oder gedämpft wird, und die Wahrnehmung ist die Entstehung des Erlebens in einem Netzwerk aus sensorischen, limbischen und frontalen Rindengebieten. Nur die vierte Station erzeugt Schmerz; die ersten drei sind Nozizeption.

Für die Beurteilung des einzelnen Patienten folgt daraus eine klare Rangordnung der Messgrößen. Beim wachen, äußerungsfähigen Patienten gilt die Selbstauskunft, erhoben mit einer einfachen Skala, und zwar in Ruhe und unter Belastung, weil der Belastungsschmerz über Mobilisation und Atemtiefe entscheidet. Beim nicht äußerungsfähigen Patienten treten Verhaltensbeobachtungen an ihre Stelle, also Gesichtsausdruck, Körperhaltung, Muskeltonus und Toleranz der Beatmung. Vegetative Größen sind die schwächste Ebene, weil sie durch Hypovolämie, Fieber, Entzug, Angst und Wirkstoffe gleichermaßen verändert werden. Der aufsteigende Tachykardie- und Blutdruckverlauf des Eingangsbeispiels ist damit ein Hinweis auf Nozizeption und kein Messwert für Schmerz.

Für die Praxis heißt das: Legen Sie bei jedem Patienten fest, mit welcher der drei Ebenen Sie arbeiten, und wechseln Sie nicht unbemerkt zwischen ihnen. Erheben Sie bei wachen Patienten immer auch den Belastungsschmerz. Behandeln Sie beim tief sedierten Patienten die erwartete Nozizeption nach Eingriff und Verlauf und nicht nach der Kreislaufreaktion allein. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein wacher Patient mit hoher Selbstauskunft unbehandelt bleibt, weil Herzfrequenz und Blutdruck unauffällig sind.

Nozizeptoren sind keine spezialisierten Sinneskörperchen, sondern freie Nervenendigungen. Genau daraus folgen zwei Eigenschaften. Erstens sind sie überall dort vorhanden, wo Gewebeschaden droht, also in Haut, Muskel, Gelenkkapsel, Knochenhaut, Hornhaut, Gefäßwand und den Hüllen der inneren Organe, dagegen nicht im Hirngewebe selbst. Zweitens sind sie zumeist polymodal, antworten also auf mehrere Reizarten. Die Endigung ist gleichzeitig Empfänger und Sender: Bei Erregung setzt sie aus ihren Verzweigungen Substanz P und das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid frei, was örtlich Gefäßerweiterung, Plasmaaustritt und Mastzellaktivierung erzeugt. Diese neurogene Entzündung ist der Grund, warum eine Verletzung nicht nur dort schmerzt, wo sie liegt, sondern ein ganzes Gebiet empfindlich macht.

Die Transduktion geschieht über Ionenkanäle in der Membran der Endigung. Hitze und Protonen öffnen einen Kationenkanal aus der Familie der Vanilloidrezeptoren, denselben, der auch auf den Scharfstoff der Paprika antwortet; Kälte und reizende Stoffe öffnen verwandte Kanäle; mechanische Verformung öffnet dehnungsabhängige Kanäle; gewebsständiges Adenosintriphosphat aus zerstörten Zellen wirkt über eigene purinerge Kanäle. Alle diese Kanäle erzeugen einen einwärtsgerichteten Strom und damit ein Rezeptorpotenzial. Überschreitet es die Schwelle, öffnen spannungsgesteuerte Natriumkanäle, und es entsteht ein Aktionspotenzial. In nozizeptiven Neuronen kommen Untertypen dieser Natriumkanäle vor, die im Herzen und im Zentralnervensystem kaum vertreten sind; sie sind der Angriffspunkt der selektiven Blocker und der Grund, warum eine analgetische Wirkung ohne kardiale Wirkung denkbar ist. Die Einzelheiten dieser Kanäle stehen in der Kachel Erregung, Nerv und Muskel.

Die Fortleitung erfolgt über zwei Fasertypen, und aus ihrer unterschiedlichen Geschwindigkeit entsteht ein alltäglich erlebbares Phänomen. Die dünn myelinisierten A-delta-Fasern leiten schnell und erzeugen den ersten Schmerz: hell, stechend, gut lokalisiert, kurz, gefolgt von einer sofortigen Schutzreaktion. Die unmyelinisierten C-Fasern leiten langsam und erzeugen den zweiten Schmerz: dumpf, brennend, schlecht lokalisiert, anhaltend, mit vegetativer Begleitung. Wer sich den Finger stößt, erlebt beide nacheinander. Eine dritte Gruppe sind die stillen Nozizeptoren, unmyelinisierte Fasern, die im gesunden Gewebe auf keinen physiologischen Reiz antworten und erst unter Entzündung erregbar werden. Sie erklären, warum ein entzündetes Gebiet nicht nur empfindlicher reagiert, sondern zusätzlich Kanäle für Signale öffnet, die zuvor gar nicht bestanden.

Für die Praxis heißt das: Ordnen Sie die Schmerzschilderung des Patienten dem Fasertyp zu, weil daraus die Behandlung folgt. Ein heller, klar lokalisierter Schmerz spricht für einen gut zugänglichen peripheren Reiz und damit für ein örtliches Verfahren. Ein dumpfer, brennender, schlecht lokalisierter Schmerz mit vegetativer Begleitung spricht für die C-Faser-Ebene und für einen systemischen Zugang. Nutzen Sie bei umschriebenen Schmerzen die A-beta-Ebene, also Ruhigstellung, Kühlung und Gegenreizverfahren, als kostenfreie Zusatzmaßnahme. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein Schmerz mit wechselndem Charakter und Ausbreitung unverändert weiter mit steigenden Opioiddosen behandelt wird, statt die Ursache neu zu prüfen.

Nozizeptoren sind keine Messgeräte mit fester Eichung. Nach einer Gewebeschädigung ändert die Umgebung der Endigung ihre Zusammensetzung, und mit ihr ändert sich die Empfindlichkeit. Aus zerstörten Zellen, aus Mastzellen, aus eingewanderten Entzündungszellen und aus der Endigung selbst entsteht ein Gemisch, das seit langem als Entzündungssuppe bezeichnet wird: Protonen aus dem anaeroben Stoffwechsel, Adenosintriphosphat und Kalium aus zerstörten Zellen, Bradykinin aus dem Plasma, Prostaglandine aus der Cyclooxygenase, Serotonin und Histamin aus Thrombozyten und Mastzellen, Zytokine aus Immunzellen und Nervenwachstumsfaktor aus dem geschädigten Gewebe.

Diese Stoffe wirken auf zwei Zeitachsen. Kurzfristig binden sie an Rezeptoren der Endigung und lösen über zweite Botenstoffe die Anhängung von Phosphatgruppen an die Transduktionskanäle aus. Dadurch öffnen die Kanäle bei kleineren Reizen und leiten mehr Strom. Längerfristig ändern sie die Genexpression des Neurons, sodass mehr Kanäle gebildet und zur Endigung transportiert werden. Das Ergebnis ist in beiden Fällen dasselbe, nämlich eine Verschiebung der Reiz-Antwort-Kurve nach links und nach oben: Die Schwelle sinkt, und oberhalb der Schwelle ist die Antwort auf jeden Reiz größer.

Die beiden klinischen Begriffe beschreiben damit zwei Abschnitte derselben Kurve. Allodynie ist Schmerz auf einen Reiz, der normalerweise keinen Schmerz erzeugt, etwa die Berührung durch das Bettlaken oder lauwarmes Wasser auf einem Sonnenbrand. Hyperalgesie ist eine verstärkte Schmerzantwort auf einen Reiz, der ohnehin schmerzhaft ist. Zu unterscheiden ist außerdem der Ort: Die primäre Hyperalgesie im geschädigten Gebiet selbst beruht überwiegend auf der peripheren Sensibilisierung, die sekundäre Hyperalgesie im umgebenden, unverletzten Gebiet dagegen auf der Verstärkung im Rückenmark. Diese Unterscheidung ist praktisch verwertbar: Ein Wirkstoff, der an der Endigung angreift, verkleinert die primäre, nicht die sekundäre Hyperalgesie.

Genau an dieser Station greifen zwei Wirkstoffgruppen an. Die nichtsteroidalen Entzündungshemmer hemmen die Cyclooxygenase und damit die Bildung der Prostaglandine, also einen der wichtigsten Sensibilisatoren. Sie wirken deshalb nicht als allgemeine Dämpfer, sondern gezielt gegen die Schwellensenkung, was ihre besondere Wirksamkeit bei entzündlichen, knöchernen und operativen Schmerzen erklärt. Ihre Grenzen sind organbezogen: Nierendurchblutung, Magenschleimhaut, Thrombozytenfunktion und, bei einzelnen Vertretern, die Knochenheilung. Die Lokalanästhetika greifen eine Station später an und blockieren den spannungsgesteuerten Natriumkanal, sodass kein Aktionspotenzial mehr entsteht; nur die ungeladene Form dieser Wirkstoffe erreicht ihren Wirkort in der Membran, weshalb ihre Wirkung im sauren, entzündeten Gewebe abnimmt. Für ihre praktische Bedeutung spricht das langfristige Ergebnis: Regionalanästhesie senkte in 158 Studien mit 18 794 Teilnehmern das Risiko chronischer postoperativer Schmerzen relativ um 27 Prozent, mit einem relativen Risiko von 0,73 und Effekten bis zwölf Monate.³

Für die Praxis heißt das: Beginnen Sie die Analgesie an der Peripherie, weil dort die Sensibilisierung entsteht, und geben Sie den Entzündungshemmer nach Möglichkeit vor dem Einsetzen der vollen Sensibilisierung und nicht erst bei starkem Schmerz. Untersuchen Sie das Gebiet auf Allodynie mit einem einfachen Wattetupfer und kartieren Sie es; eine über Tage wachsende Allodyniezone ist ein Warnzeichen für eine zunehmende zentrale Beteiligung. Erwarten Sie im entzündeten und sauren Gewebe eine schwächere Wirkung des Lokalanästhetikums. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer bei einem Patienten mit Hypovolämie und laufender Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems gegeben wird, weil die Nierendurchblutung dann von den Prostaglandinen abhängt.

Die nozizeptiven Fasern treten über die Hinterwurzel ein und enden im Hinterhorn, das in Schichten gegliedert ist. A-delta-Fasern enden überwiegend in der oberflächlichsten Schicht und in der fünften, C-Fasern überwiegend in der zweiten. Die dick myelinisierten A-beta-Fasern der Berührung ziehen tiefer und erreichen die dritte bis fünfte Schicht. In der fünften Schicht liegen Neurone mit weitem Antwortbereich, die Eingänge aus Haut, Muskel und inneren Organen gleichzeitig erhalten; diese Konvergenz ist die Grundlage der übertragenen Schmerzempfindung. Überträgerstoff der Umschaltung ist Glutamat, begleitet von den Peptiden Substanz P und Calcitonin-Gen-verwandtem Peptid, die die Wirkung verlängern und verstärken.

Auf der Empfängerseite sitzen zwei Glutamatrezeptoren mit verschiedener Aufgabe. Der AMPA-Rezeptor öffnet schnell und überträgt den einzelnen Reiz getreu. Der NMDA-Rezeptor ist im Ruhezustand von einem Magnesiumion verstopft und bleibt deshalb stumm, obwohl Glutamat bindet. Erst wenn die Zelle durch anhaltende oder wiederholte Reize ausreichend depolarisiert ist, verlässt das Magnesium den Kanal, und der Rezeptor wird wirksam. Er ist damit ein Detektor für Wiederholung. Trifft eine Serie gleich starker C-Faser-Reize mit kurzem Abstand ein, wird die Antwort des Hinterhornneurons von Reiz zu Reiz größer, obwohl der Reiz unverändert bleibt. Dieses Wind-up ist der Kern der zentralen Sensibilisierung. Über den Calciumeinstrom am NMDA-Rezeptor folgen Phosphorylierungen, eine Verlagerung weiterer Rezeptoren in die Membran, eine Aktivierung der umgebenden Gliazellen und schließlich eine Änderung der Genexpression. Aus einer kurzfristigen Verstärkung wird so eine dauerhafte, und dieselbe Maschinerie, die im Hippocampus das Gedächtnis trägt, erzeugt hier ein Schmerzgedächtnis.

Dem steht die Gate-Control-Vorstellung gegenüber. Sie beschreibt das Hinterhorn nicht als Durchgang, sondern als Tor mit einem Stellglied: Die Aktivität der dicken A-beta-Fasern erregt hemmende Zwischenneurone, die die Weitergabe des nozizeptiven Signals dämpfen. In ihren Einzelheiten hat sich die ursprüngliche Schaltung als zu einfach erwiesen, doch ihre Kernaussage hat sich bestätigt und ist täglich nutzbar: Der Eingang wird nicht nur weitergeleitet, sondern gewichtet, und die Gewichtung hängt von anderen Eingängen ab. Reiben einer Prellung, Kühlen, Vibration und die transkutane Nervenstimulation wirken über diesen Weg. Dazu kommen die absteigenden Bahnen aus Mittelhirn und Hirnstamm, die dasselbe Tor von oben steuern; sie werden im folgenden Unterkapitel ausgeführt.

Auf derselben Ebene greifen drei Wirkstoffgruppen an, und ihre Angriffspunkte liegen nebeneinander. Opioide wirken über mü-Rezeptoren prä- und postsynaptisch: Präsynaptisch schließen sie Calciumkanäle der C-Faser-Endigung und verringern die Überträgerstofffreisetzung, postsynaptisch öffnen sie Kaliumkanäle und hyperpolarisieren das Hinterhornneuron. Alpha-2-Agonisten hemmen die Freisetzung an derselben Stelle über einen eigenen Rezeptor und verstärken zusätzlich die absteigende noradrenerge Hemmung. Ketamin blockiert den NMDA-Rezeptor und greift damit genau in den Verstärkungsmechanismus ein; es senkt nicht in erster Linie das Signal, sondern verhindert, dass aus Wiederholung Verstärkung wird. Daraus folgt, warum Ketamin in sehr niedriger Dosis antihyperalgetisch wirken kann, ohne zu sedieren, und warum sein Nutzen dort am größten ist, wo Wiederholung die Hauptrolle spielt.

Für die Praxis heißt das: Setzen Sie die Analgesie an, bevor die Reizserie beginnt, denn ein nicht entstandenes Wind-up ist leichter zu verhindern als ein bestehendes zu beseitigen. Führen Sie bei absehbar starker und anhaltender Nozizeption eine niedrig dosierte NMDA-Blockade als eigenen Baustein und nicht als Opioidersatz. Nutzen Sie die A-beta-Ebene mit einfachen Mitteln. Den Fehler erkennen Sie an dem typischen Verlauf, in dem die Opioiddosis über Stunden steigt, während die Wirkung nachlässt und die empfindliche Zone größer wird; das ist das Bild einer laufenden Verstärkung und kein Hinweis auf eine zu niedrige Dosis.

Der viszerale Schmerz folgt anderen Regeln als der Oberflächenschmerz, und zwar aus drei anatomischen Gründen. Erstens ist die Zahl der nozizeptiven Fasern aus den inneren Organen klein, verglichen mit der Haut, und ihre Aufnahmefelder sind groß; eine punktgenaue Zuordnung ist damit unmöglich. Zweitens läuft die Afferenz zum großen Teil mit den sympathischen Bahnen, weshalb die vegetative Begleitreaktion aus Übelkeit, Schwitzen, Blutdruckabfall und Bradykardie zum Bild gehört. Drittens sind die wirksamen Reize andere: Dehnung, Spasmus der glatten Muskulatur, Ischämie und Entzündung erzeugen Schmerz, während Schneiden und Brennen am Organ selbst kaum empfunden werden. Deshalb ist ein Eingriff am Darm ohne Zug am Aufhängeapparat weniger schmerzhaft als ein Ileus.

Die übertragene Schmerzempfindung ist die unmittelbare Folge der Konvergenz in der fünften Schicht. Dort treffen viszerale und somatische Eingänge auf dasselbe Neuron. Da das Gehirn im Laufe des Lebens gelernt hat, Signale dieses Neurons der Haut zuzuordnen, wird ein viszeraler Reiz in das zugehörige Dermatom verlegt. Das erzeugt die bekannten Muster: Herz in Brust, Schulter und linken Arm, Zwerchfell in die Schulterhöhe, Gallenblase in die rechte Schulter, Harnleiter in Flanke und Leiste. Diese Muster sind kein Kuriosum, sondern Untersuchungswerkzeug, denn sie folgen der segmentalen Herkunft des Organs und bleiben dadurch vorhersagbar.

Der neuropathische Schmerz entsteht nicht durch Reizung eines gesunden Nozizeptors, sondern durch eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems selbst. Vier Mechanismen wirken zusammen. Erstens bilden geschädigte Axone in der Umgebung der Läsion und im Spinalganglion vermehrt Natriumkanäle, sodass Aktionspotenziale ohne jeden Reiz entstehen, also ektope Spontanentladungen. Zweitens können benachbarte Fasern ihre Erregung übersprechen, sodass Berührungssignale in nozizeptive Bahnen geraten. Drittens fällt Hemmung aus, sowohl segmental im Hinterhorn als auch über die absteigenden Bahnen. Viertens verändert sich die Verschaltung selbst, indem A-beta-Fasern in die oberflächlichen Schichten einwachsen und die Gliazellen dauerhaft aktiviert bleiben. Klinisch entsteht daraus ein charakteristisches Bild: brennender Dauerschmerz mit einschießenden Attacken, Allodynie und gleichzeitig ein sensibles Defizit im selben Gebiet, also Minus- und Plussymptome nebeneinander, in einem Verteilungsmuster, das einem Nerv oder einer Bahn folgt.

Weil nicht jeder anhaltende Schmerz in diese zwei Kategorien passt, ist ein dritter Deskriptor eingeführt worden, der eine veränderte Nozizeption ohne nachweisbaren Gewebeschaden und ohne Nervenläsion beschreibt, mit eigenen klinischen Kriterien und einem Graduierungssystem.⁴ Für die Behandlung des neuropathischen Schmerzes gilt eine eigene Rangfolge: Trizyklische Antidepressiva sind in 313 Studien mit 48 789 Teilnehmern mit einer Zahl notwendiger Behandlungen von 4,6 erste Wahl, gefolgt von Alpha-2-delta-Liganden mit 8,9 und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern mit 7,4; Opioide stehen erst in dritter Linie.⁵ Die Behandlung chronischer Schmerzsyndrome führt das Modul Schmerzmedizin aus.

Für die Praxis heißt das: Fragen Sie bei jedem Schmerz nach Charakter und Verteilung, bevor Sie die Dosis ändern. Ein brennender, einschießender Schmerz mit Allodynie in einem Nervenversorgungsgebiet ist ein anderes Problem und verlangt eine andere Substanzklasse, nicht mehr Opioid. Nehmen Sie eine vegetative Begleitreaktion mit dumpfem, nicht lokalisierbarem Schmerz als Hinweis auf eine viszerale Ursache und suchen Sie sie. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein Schulterschmerz nach laparoskopischem Eingriff als Lagerungsschaden behandelt wird, obwohl er der übertragenen Empfindung des gedehnten Zwerchfells entspricht.

Aus der Kette der vier Stationen folgt der Gedanke der multimodalen Analgesie: Mehrere Wirkstoffe mit verschiedenen Angriffspunkten ergänzen sich, sodass niedrigere Einzeldosen genügen und die unerwünschten Wirkungen sich nicht addieren. Der Gedanke ist schlüssig, doch er ist kein Beleg, und die Überprüfung der einzelnen Bausteine hat einige gängige Bestandteile ihres Rufs beraubt. Deshalb sind die eingriffsspezifischen Empfehlungen an die Stelle des pauschalen Rezepts getreten.²

Gut belegt sind die peripher und spinal angreifenden Bausteine. Für Ketamin in niedriger Dosis ergab die Zusammenfassung von 130 Studien mit 8 341 Teilnehmern einen kleinen, aber durchgehenden Effekt: Der Ruheschmerz nach 24 Stunden lag um 5 von 100 Millimetern niedriger, der Opioidverbrauch über 24 Stunden um 8 mg Morphinäquivalent, die erste Analgetikaanforderung erfolgte 54 Minuten später, und Übelkeit und Erbrechen sanken von 27 auf 23 Prozent.⁶ Für Dexamethason in einer Dosis von 8 mg ist die Wirkung auf Übelkeit und Erbrechen in einer Studie mit 8 880 Patienten belegt, nämlich eine Senkung von 53,9 auf 42,2 Prozent, ohne Anstieg der Wundinfektionen mit 8,1 gegenüber 9,1 Prozent.⁷

Nicht belegt sind zwei Bausteine, die lange selbstverständlich waren. Für die Gabapentinoide ergab die Auswertung von 281 randomisierten Studien keinen klinisch bedeutsamen analgetischen Effekt, dafür mehr Schwindel und Sehstörungen und keine Verhinderung chronischer Schmerzen.⁸ Eine große randomisierte Studie mit 1 195 Patienten bestätigte das für den harten Endpunkt: Die Krankenhausverweildauer war mit median 5,94 gegenüber 6,15 Tagen unverändert, und die schweren unerwünschten Ereignisse lagen bei 31,7 gegenüber 32,6 Prozent; der primäre Endpunkt war dabei ausdrücklich die Verweildauer und nicht der Schmerzwert.⁹ Für intravenöses Lidocain zeigte eine Studie mit 557 Patienten weder eine Beschleunigung der Darmfunktion, 57,3 gegenüber 59,0 Prozent, noch eine analgetische Wirkung.¹⁰ Diese Ergebnisse widerlegen nicht das Prinzip der Kombination, sondern die Annahme, jeder plausible Baustein trage auch etwas bei.

Weil die Nozizeption im narkotisierten Patienten unsichtbar ist, liegt der Gedanke eines Nozizeptionsmonitorings nahe. Die verfügbaren Verfahren leiten aus Pulswellenform, Hautleitwert, Pupillenreaktion oder Herzfrequenzvariabilität einen Index ab, der das Gleichgewicht zwischen nozizeptivem Eingang und antinozizeptiver Abschirmung beschreiben soll. Der Nachweis eines klinischen Nutzens ist bisher nicht gelungen: In neun randomisierten Studien mit 519 Patienten senkte das Nozizeptionsmonitoring den intraoperativen Opioidverbrauch nicht belegbar, mit einer standardisierten Mittelwertdifferenz von minus 0,26.¹⁴ Die strukturelle Grenze liegt darin, dass alle diese Verfahren vegetative Größen messen, die von Volumenstatus, Temperatur, Wirkstoffen und Vorerkrankungen mindestens so stark beeinflusst werden wie von der Nozizeption.

Dieselbe Nüchternheit gilt für die opioidfreie Anästhesie. In 42 Studien mit 4 666 Patienten war kein opioidfreies Regime der opioidbasierten Anästhesie beim Schmerz innerhalb von 24 Stunden überlegen; einen Effekt auf Opioidverbrauch und Übelkeit zeigte allein die Kombination aus Ketamin, einem Alpha-2-Agonisten und Lidocain.¹¹ Die sinnvolle Schlussfolgerung ist deshalb nicht der Verzicht auf Opioide, sondern deren sparsame und begründete Verwendung. Dafür gibt es einen physiologischen Grund: Nach hoch dosiertem intraoperativem Remifentanil war der Schmerz nach einer Stunde um 9,4 von 100 Millimetern höher und der Morphinverbrauch nach 24 Stunden größer,¹² während niedrigere Remifentanildosen in 31 Studien mit 2 019 Patienten mit geringeren Schmerzwerten und deutlich geringerem Bedarf an Zusatzanalgesie einhergingen.¹³ Der chronische postoperative Schmerz betrifft nach den gängigen Übersichten 10 bis 30 Prozent der Operierten und ist damit kein Randphänomen.¹⁵

Für die Praxis heißt das: Bauen Sie das Analgesiekonzept aus Bausteinen mit belegtem Effekt und lassen Sie die unwirksamen weg, statt die Liste zu verlängern. Richten Sie sich nach den Empfehlungen für den jeweiligen Eingriff und nicht nach einem einheitlichen Schema. Nutzen Sie ein Regionalverfahren, wo es möglich ist, weil es als einziger Baustein auch den Langzeitverlauf verbessert. Halten Sie die Remifentanildosis niedrig und planen Sie den Übergang zur postoperativen Analgesie, bevor die Zufuhr endet. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein Patient nach opioidbetonter Narkose im Aufwachraum trotz hoher Opioidgaben zunehmend schmerzempfindlicher wird.

Denken Sie an eine Meldekette mit vier Stationen und einem Verstärker. Die erste Station ist der Melder in der Peripherie, und sein Ansprechpunkt ist einstellbar: Die Entzündungssuppe dreht ihn empfindlicher. Die zweite Station ist die Leitung, und sie ist die einzige Stelle, an der ein Signal vollständig unterbrochen werden kann; das ist der Grund für die besondere Stellung der Regionalverfahren. Die dritte Station ist die Vermittlung im Hinterhorn, und dort sitzt der Verstärker: Der NMDA-Rezeptor zählt Wiederholungen und erhöht die Ausgangslautstärke, während hemmende Zwischenneurone, absteigende Bahnen und die dicken Berührungsfasern sie senken. Die vierte Station ist die Zentrale, die aus dem Eingang ein Erleben macht und dabei Bedeutung, Erwartung und Stimmung mit einrechnet.

Aus diesem Bild folgen drei Sätze. Erstens: Jede Wirkstoffgruppe hat ihre Station, und eine Kombination ist nur dann sinnvoll, wenn die Bausteine verschiedene Stationen bedienen. Zweitens: Der Verstärker lässt sich leichter am Einschalten hindern als nachträglich zurückdrehen, weshalb der Zeitpunkt der Analgesie über ihre Wirksamkeit mitentscheidet. Drittens: Was die Zentrale meldet, ist nicht der Eingang, sondern das Ergebnis der Verrechnung. Ein starker Schmerz bei kleinem Befund ist deshalb kein Widerspruch, sondern die erwartbare Folge einer hohen Verstärkung.

Der zweite Teil des Modells betrifft die Zeit. Nozizeption ist ein Ereignis, Sensibilisierung ein Prozess. Innerhalb von Minuten arbeitet die Phosphorylierung, innerhalb von Stunden die Verlagerung von Rezeptoren in die Membran, innerhalb von Tagen die geänderte Genexpression. Wer die Kette in den ersten Stunden dämpft, verhindert Zustände, die später nur schwer rückgängig zu machen sind. Genau darin liegt der Sinn der frühen, mehrgleisigen Behandlung, und genau dort liegt der Übergang zum chronischen Schmerz.

Was verändert die Anästhesie?

• Die Narkose hebt die Wahrnehmung auf, nicht die Nozizeption. Reizantwort des Kreislaufs, Wind-up im Hinterhorn und die Sensibilisierung im Wundgebiet laufen unter Narkose weiter und bestimmen den postoperativen Schmerz.
• Volatile Anästhetika und Propofol dämpfen die spinale Verarbeitung nur begrenzt; die eigentliche Abschirmung übernehmen Opioide, Alpha-2-Agonisten, Ketamin und die Regionalverfahren.
• Hoch dosiertes Remifentanil erzeugt eine gegenläufige Wirkung: Der Schmerz lag nach einer Stunde um 9,4 von 100 Millimetern höher und der Morphinverbrauch nach 24 Stunden größer als unter niedrigerer Dosis.^{12, 13}
• Muskelrelaxanzien und Hypnotika entfernen die sichtbaren Zeichen der Nozizeption, ohne sie zu beeinflussen. Die Beurteilung stützt sich dann auf Eingriffsart und erwarteten Verlauf.
• Ein Nozizeptionsmonitoring ersetzt diese Abschätzung nicht: In neun Studien mit 519 Patienten senkte es den intraoperativen Opioidverbrauch nicht belegbar.¹⁴
• Ein Regionalverfahren wirkt über den Eingriff hinaus und senkte das Risiko chronischer postoperativer Schmerzen relativ um 27 Prozent.³

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Wachsende Allodyniezone um eine Wunde über mehrere Tage als Zeichen zunehmender zentraler Beteiligung, nicht als Zeichen einer Wundinfektion.
• Steigender Opioidbedarf bei nachlassender Wirkung nach opioidbetonter Narkose, das typische Bild einer Verstärkung und einer opioidbedingten Hyperalgesie.¹²
• Schulterschmerz nach laparoskopischem Eingriff als übertragene Empfindung des gedehnten Zwerchfells über die Segmente des Nervus phrenicus.
• Brennender Dauerschmerz mit einschießenden Attacken und gleichzeitigem Sensibilitätsdefizit nach Thorakotomie, Mastektomie oder Leistenhernienoperation als neuropathischer Schmerz mit eigener Behandlungsrangfolge.⁵
• Unruhe, Tachykardie und Beatmungsintoleranz beim tief sedierten Patienten, die auf Nozizeption zurückgehen und mit einer Erhöhung der Sedierung scheinbar gebessert, tatsächlich nur verdeckt werden.
• Kolikartiger Schmerz mit Übelkeit, Schwitzen und Bradykardie als viszerales Bild, dessen wirksame Reize Dehnung, Spasmus und Ischämie sind und nicht der Schnitt.
• Chronischer Schmerz im Operationsgebiet nach Monaten bei 10 bis 30 Prozent der Operierten, dessen Grundstein perioperativ gelegt wird.¹⁵

• Nozizeption und Schmerz seien dasselbe. Nozizeption ist ein messbarer Vorgang im Nervensystem, Schmerz ein Erleben. Unter Narkose besteht das eine ohne das andere, beim Phantomschmerz das andere ohne das eine.
• Ein Nozizeptor sei ein Messgerät mit fester Eichung. Die Entzündungssuppe senkt die Schwelle und steigert die Antwort; aus derselben Verschiebung entstehen Allodynie und Hyperalgesie.
• Multimodale Analgesie bedeute, möglichst viele Bausteine zu kombinieren. Gabapentinoide zeigten in 281 Studien keinen klinisch bedeutsamen Effekt,⁸ intravenöses Lidocain wirkte in einer Studie mit 557 Patienten nicht analgetisch.¹⁰ Sinnvoll ist eine eingriffsspezifische Auswahl.²
• Steigender Opioidbedarf bedeute eine zu niedrige Dosis. Er kann Ausdruck von Wind-up und opioidbedingter Hyperalgesie sein; hoch dosiertes Remifentanil erhöhte den Schmerz nach einer Stunde um 9,4 von 100 Millimetern.¹²
• Opioidfreie Anästhesie sei grundsätzlich besser. In 42 Studien mit 4 666 Patienten war kein opioidfreies Regime beim Schmerz innerhalb von 24 Stunden überlegen; nur eine bestimmte Dreierkombination senkte Opioidverbrauch und Übelkeit.¹¹

Merksätze

• Nozizeption läuft ohne Bewusstsein, Schmerz nicht. Beim sedierten Patienten behandeln Sie das Erste und können das Zweite nicht messen.
• Vier Stationen, vier Angriffspunkte: Transduktion, Transmission, Modulation, Wahrnehmung. Eine Kombination ist nur sinnvoll, wenn die Bausteine verschiedene Stationen bedienen; Charakter und Lokalisierbarkeit des Schmerzes verraten dabei den Fasertyp und damit den Zugang.
• Allodynie und Hyperalgesie sind zwei Abschnitte derselben nach links verschobenen Kurve, nicht zwei Krankheiten.
• Der NMDA-Rezeptor zählt Wiederholungen. Wind-up verhindern ist leichter als Wind-up beseitigen, deshalb entscheidet der Zeitpunkt der Analgesie.
• Plausibel ist nicht belegt. Gabapentinoide und intravenöses Lidocain haben die Prüfung nicht bestanden, Regionalverfahren und niedrig dosiertes Ketamin haben sie bestanden.

Aufgaben