Aufsteigende Bahnen, absteigende Hemmung und das Opioidsystem

Eine 63-jährige Patientin gibt am ersten Tag nach Oberbauchlaparotomie in Ruhe einen Schmerzwert von 6 von 10 an. Sie erhält Piritramid über eine patientengesteuerte Pumpe und sagt auf Nachfrage: der Schmerz sei gleich stark wie vor der letzten Gabe, er störe sie aber nicht mehr. Dieser Satz wirkt widersprüchlich und ist er nicht. Er ist die genaueste Beschreibung der Opioidwirkung, die ein Lehrbuch liefern kann, denn er trennt zwei Dinge, die das Rückenmark bereits getrennt nach oben schickt: die Meldung, wo und wie stark etwas geschieht, und die Meldung, wie bedrohlich und wie unangenehm das ist. Opioide greifen überwiegend in die zweite Meldung ein.

Aus dieser Trennung folgt fast die gesamte Schmerztherapie. Sie erklärt, warum ein Patient unter Opioid eine unveränderte Schmerzstärke angeben und dennoch entlastet sein kann, warum ein Opioid allein den bewegungsabhängigen Wundschmerz selten befriedigend deckt und warum Verfahren, die die Leitung selbst unterbrechen, in bestimmten Situationen unersetzlich sind. Sie erklärt außerdem, warum das Gehirn eine eigene absteigende Bremse besitzt, warum diese Bremse pharmakologisch erreichbar ist und warum ihre Erschöpfung oder ihr Versagen eine eigene Krankheitsgruppe erzeugt. Und sie erklärt den Preis: dieselben Rezeptoren, die die Bremse verstärken, sitzen auch am Atemzentrum, in der Area postrema und in der Darmwand.

Die Umschaltung der nozizeptiven Information auf das zweite Neuron findet im Hinterhorn statt. Von dort kreuzt die Bahn segmentnah auf die Gegenseite und zieht im Vorderseitenstrang nach oben. Dieser Strang ist jedoch keine einheitliche Leitung, sondern trägt zwei Anteile mit verschiedenem Ziel und verschiedener Bauart. Der eine Anteil zieht direkt und rasch zum seitlichen Thalamus und wird deshalb als laterales System bezeichnet. Seine Fasern sind wenig verzweigt, ihre Somatotopie ist erhalten, und sie behalten die zeitliche Auflösung des Reizes. Der andere Anteil gibt auf seinem Weg zahlreiche Kollateralen an die Formatio reticularis des Hirnstamms ab, erreicht den mittleren Thalamus über viele Zwischenstationen und wird deshalb mediales System genannt. Seine Fasern sind stark verzweigt, ihre Rezeptionsfelder sind groß, und die Somatotopie ist weitgehend verloren.

Aus dem Bauunterschied folgt der Funktionsunterschied. Das laterale System beantwortet die Fragen nach Ort, Stärke, Beginn und Ende. Es liefert das, was ein Patient als Lokalisation und als Intensität angibt, und es ist die Grundlage jeder Reflexantwort und jeder Schutzbewegung. Das mediale System beantwortet die Frage nach der Bedeutung. Es speist die Formatio reticularis und damit die Wachheit, es erreicht den Hypothalamus und damit die vegetative und endokrine Stressantwort, und es erreicht über den mittleren Thalamus die Inselrinde und den vorderen zingulären Kortex. Dort entsteht das, was Patienten als Bedrohung, als Leiden, als unerträglich beschreiben. Beide Anteile laufen parallel, und beide sind Teil derselben Empfindung; deshalb wirkt die Trennung im Gespräch zunächst künstlich.

Die klinische Folge dieser Aufteilung ist die wichtigste Einzelaussage dieses Unterkapitels. Die Opioidrezeptordichte ist in den Zielgebieten des medialen Systems, also im limbischen System und im vorderen zingulären Kortex, besonders hoch; in der primären somatosensorischen Rinde ist sie niedrig. Ein Opioid dämpft deshalb das Leiden stärker als die Empfindung. Der Patient nimmt den Reiz weiterhin wahr, ordnet ihn weiterhin richtig zu und gibt oft eine ähnliche Zahl an, doch die Bedrohung ist geringer, die vegetative Begleitreaktion schwächer und die Fähigkeit, den Schmerz zu ertragen, größer. Wer allein die Zahl auf der Skala als Wirksamkeitsmaß benutzt, wird diese Wirkung systematisch unterschätzen. Umgekehrt erklärt dieselbe Verteilung, warum ein Opioid die scharfe, gut lokalisierte Komponente eines Wund- oder Bewegungsschmerzes schlechter deckt und warum ein rein opioidbasiertes Vorgehen nicht überlegen ist: in 42 Studien mit 4 666 Patienten war kein opioidfreies Regime der opioidbasierten Anästhesie beim Schmerz innerhalb von 24 Stunden überlegen, und nur die Kombination aus Ketamin, einem Alpha-2-Agonisten und Lidocain senkte Opioidverbrauch und Übelkeit.¹ Beide Systeme brauchen jeweils eigene Werkzeuge.

Für die Praxis heißt das: Fragen Sie nicht nur nach der Zahl, sondern nach beiden Achsen getrennt, also nach Stärke und Ort einerseits und nach Erträglichkeit und Beeinträchtigung andererseits. Erwarten Sie unter einem Opioid eine deutliche Veränderung der zweiten Achse und nur eine mäßige der ersten. Deckt ein Opioid den bewegungsabhängigen Schmerz nicht, steigern Sie nicht allein die Dosis, sondern ergänzen Sie ein Verfahren, das die Leitung selbst angreift, also ein Nichtopioid oder ein regionales Verfahren. Den Fehler erkennen Sie daran, dass die Opioiddosis in Stufen wächst, während der Ruhewert kaum fällt und die Nebenwirkungen zunehmen.

Der Thalamus ist die zweite Umschaltstelle und trennt die beiden Systeme weiter. Die Fasern des lateralen Systems enden im ventroposterolateralen und im ventroposteromedialen Kern, also in genau denjenigen Kernen, die auch die Hinterstrangbahn aufnehmen. Von dort zieht die Bahn zur primären und sekundären somatosensorischen Rinde. Die Somatotopie bleibt über die gesamte Strecke erhalten, weshalb ein Patient auch bei sehr starkem Schmerz präzise angeben kann, wo er entsteht. Die Fasern des medialen Systems enden in den mittleren und intralaminären Kernen, die keine geordnete Körperkarte besitzen und breit in die Inselrinde, den vorderen zingulären Kortex und präfrontale Gebiete projizieren.

Damit ist die Frage nach einem Schmerzzentrum beantwortet: es gibt keines. Schmerz entsteht als Leistung eines verteilten Netzwerks, in dem jedes Gebiet einen Teilbeitrag liefert. Die somatosensorische Rinde liefert Ort und Stärke, die Inselrinde verbindet den Reiz mit dem Zustand des Körperinneren, der vordere zinguläre Kortex erzeugt das Unangenehme und die Handlungsaufforderung, präfrontale Gebiete bewerten den Reiz vor dem Hintergrund von Erwartung, Aufmerksamkeit und Vorerfahrung, und motorische Gebiete bereiten die Schutzreaktion vor. Keine Läsion eines einzelnen dieser Gebiete löscht Schmerz aus. Umgekehrt kann die Aktivität dieses Netzwerks auch ohne peripheren Reiz entstehen, und das ist der Ausgangspunkt jeder Betrachtung des chronischen Schmerzes.

Zwei klinische Beobachtungen werden erst durch diese Architektur verständlich. Erstens erklärt sie die Wirkung von Erwartung und Aufmerksamkeit. Präfrontale Gebiete greifen über das absteigende System, das im nächsten Abschnitt behandelt wird, in die Verstärkung im Hinterhorn ein. Aufklärung, Zuwendung und die glaubhafte Ankündigung einer wirksamen Behandlung sind deshalb keine Freundlichkeit, sondern eine messbar wirksame Intervention an einer definierten Stelle. Zweitens erklärt sie, warum eine Narkose Schmerz nicht durch Analgesie ersetzt. In Narkose ist das Bewusstsein aufgehoben, die nozizeptive Übertragung im Rückenmark, die Reflexantwort und die vegetative Stressantwort laufen jedoch weiter. Nozizeption ohne Bewusstsein ist möglich, Schmerz ohne Bewusstsein nicht. Der intraoperative Analgetikabedarf richtet sich deshalb nach der Nozizeption und nicht nach einem Schmerzerleben, das in diesem Moment nicht existiert; Versuche, diese Steuerung zu messen, haben den intraoperativen Opioidverbrauch bislang nicht belegbar gesenkt, mit einer standardisierten Mittelwertdifferenz von minus 0,26 in neun Studien mit 519 Patienten.²

Für die Praxis heißt das: Suchen Sie beim Patienten mit schwer erklärbarem Schmerz nicht nach der einen verantwortlichen Struktur, sondern beschreiben Sie, welcher Teilbeitrag überwiegt, also Lokalisation, Bewertung oder Erwartung. Nutzen Sie Aufklärung und Erwartungssteuerung als Teil der Behandlung und dokumentieren Sie sie. Beurteilen Sie intraoperativ die vegetativen Zeichen als Maß der Nozizeption und nicht als Maß eines Schmerzerlebens. Den Fehler erkennen Sie daran, dass Tachykardie und Hypertonie in Narkose als Schmerz gedeutet und mit Hypnotikum statt mit Analgetikum behandelt werden.

Das Gehirn empfängt nozizeptive Information nicht passiv, sondern bestimmt mit, wie viel davon überhaupt weitergeleitet wird. Die Schaltstelle dieser Kontrolle ist das periaquäduktale Grau im Mittelhirn. Es erhält Eingänge aus präfrontalem Kortex, vorderem zingulären Kortex, Amygdala und Hypothalamus, also aus genau den Gebieten, die Bewertung, Angst, Erwartung und Stress verarbeiten. Von dort zieht die Bahn nicht direkt ins Rückenmark, sondern schaltet in der rostralen ventromedialen Medulla und in benachbarten Kerngebieten des Hirnstamms um, insbesondere in den Raphekernen und in der Umgebung des Locus coeruleus. Erst von dieser zweiten Station laufen die Fasern im Seitenstrang abwärts und enden im Hinterhorn, also genau an der ersten Umschaltstelle der aufsteigenden Bahn.

Im Hinterhorn wirkt dieses System auf drei Wegen gleichzeitig. Es hemmt präsynaptisch die Transmitterfreisetzung aus der ersten Afferenz, es hemmt postsynaptisch das Projektionsneuron durch Hyperpolarisation, und es aktiviert hemmende Zwischenneurone, die ihrerseits GABA und Glycin freisetzen. Die Überträgerstoffe der absteigenden Fasern selbst sind vor allem Noradrenalin aus den Kerngebieten in der Umgebung des Locus coeruleus, das über Alpha-2-Rezeptoren wirkt, und Serotonin aus den Raphekernen. Serotonin hat dabei keine eindeutige Richtung: je nach Rezeptoruntertyp am Zielneuron hemmt oder verstärkt es, und genau diese Doppelnatur macht das System zum Angriffspunkt sowohl der Hemmung als auch einer krankhaften Verstärkung.

Aus der Identität dieser beiden Überträgerstoffe folgt unmittelbar die Erklärung für eine der am häufigsten missverstandenen Verordnungen der Schmerzmedizin. Ein Wirkstoff, der die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmt, erhöht die Konzentration dieser Überträgerstoffe an genau jenen Synapsen im Hinterhorn, an denen die absteigende Hemmung endet. Antidepressiva wirken beim Schmerz deshalb nicht über die Stimmung, sondern über die Verstärkung der eigenen Bremse. Daraus folgen drei praktische Konsequenzen: die wirksame Dosis liegt niedriger als die antidepressive, die Wirkung setzt innerhalb von Tagen bis zwei Wochen ein und nicht erst nach Wochen, und die Wirkung ist von einer depressiven Störung unabhängig. Die Zahlenlage stützt dieses Vorgehen deutlich: in 313 Studien mit 48 789 Teilnehmern besteht eine starke Erstlinienempfehlung für trizyklische Antidepressiva mit einer Zahl notwendiger Behandlungen von 4,6, für Alpha-2-delta-Liganden von 8,9 und für Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer von 7,4, während Opioide erst in der dritten Linie stehen.³ Dass reine Serotonin-Wiederaufnahmehemmer beim neuropathischen Schmerz schwächer abschneiden, passt zu der Doppelnatur des Serotonins: die noradrenerge Komponente ist die verlässlichere.

Für die Praxis heißt das: Erklären Sie dem Patienten vor der ersten Gabe, dass ein Antidepressivum hier als Schmerzmittel und nicht als Stimmungsmittel verordnet wird, weil sonst die Einnahme abgebrochen wird. Beginnen Sie niedrig, steigern Sie langsam und beurteilen Sie die Wirkung nach zwei Wochen, nicht nach zwei Tagen. Erwarten Sie eine Verbesserung um etwa ein Drittel bei etwa jedem vierten bis fünften Behandelten und keine Schmerzfreiheit. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein Patient das Präparat mit der Begründung ablehnt, er sei nicht depressiv, und dass diese Begründung nie besprochen wurde.

Die absteigende Bremse hat eigene Überträgerstoffe. Drei Familien körpereigener Opioidpeptide entstehen aus drei getrennten Vorläufereiweißen: Endorphine, Enkephaline und Dynorphine. Sie sind nicht auf eine Region beschränkt, sondern liegen dort, wo die Kontrolle gebraucht wird: im periaquäduktalen Grau, in der rostralen ventromedialen Medulla, im Hinterhorn, im limbischen System und in der Hypophyse. Ihre Rezeptoren sind dieselben, an denen die pharmakologischen Opioide angreifen. Das ist der eigentliche Grund für die Wirksamkeit dieser Wirkstoffgruppe: sie besetzt kein fremdes Ziel, sondern verstärkt ein vorhandenes System. Daraus folgt umgekehrt, dass die Wirkung eines Opioids von der Verfassung dieses Systems abhängt und dass ein Patient mit erschöpfter oder umgebauter Hemmung schlechter auf Opioide antwortet.

Dass diese Bremse tatsächlich arbeitet, lässt sich prüfen. Ein starker nozizeptiver Reiz an einer Körperstelle senkt die Schmerzempfindung an einer entfernten, völlig anderen Stelle. Dieses Phänomen wird als diffuse noxische Hemmkontrolle bezeichnet, in der Untersuchung am Menschen meist als konditionierte Schmerzmodulation geprüft. Der Weg ist bekannt: die Kollateralen des medialen Systems erreichen die rostrale ventromediale Medulla, diese aktiviert die absteigende Hemmung, und die Hemmung wirkt auf alle Segmente. Der Sinn dieser Schaltung ist eine Rangordnung: Was gerade am dringendsten ist, unterdrückt die übrige Meldung. Aus diesem Grund wird eine chronische Rückenschmerzsymptomatik bei einem akuten Trauma vorübergehend still, und aus demselben Grund melden Verletzte in der akuten Phase gelegentlich erstaunlich wenig Schmerz.

Der klinische Wert liegt in der Störung dieses Prüfsteins. Bei einem erheblichen Teil der Patienten mit chronischem Schmerz ist die konditionierte Schmerzmodulation abgeschwächt oder aufgehoben: der entfernte Reiz senkt die Empfindung nicht mehr, gelegentlich verstärkt er sie. Die Bremse ist also defekt, und zwar unabhängig von einem fortbestehenden Gewebeschaden. Diese Befundlage ist ein wesentlicher Baustein des Konzepts des nozizeptiv-plastischen Schmerzes, das als dritter Schmerzdeskriptor neben dem nozizeptiven und dem neuropathischen Schmerz mit klinischen Kriterien und einem Graduierungssystem beschrieben ist.⁴ Sie erklärt außerdem, warum bei diesen Patienten eine Dosissteigerung des Opioids regelmäßig scheitert: ein Verstärker braucht ein Signal, das er verstärken kann, und wenn das absteigende System als Ganzes umgebaut ist, fehlt dieses Signal. Therapeutisch rücken dann Verfahren in den Vordergrund, die die Verstärkung selbst angreifen, etwa die gebrauchsabhängige Blockade des NMDA-Rezeptors, für die eine gemeinsame Konsensusempfehlung dreier Fachgesellschaften Indikation, Dosierung und Überwachung beschreibt, am besten belegt beim komplexen regionalen Schmerzsyndrom.⁵

Für die Praxis heißt das: Prüfen Sie beim Patienten mit lang bestehendem Schmerz und hohem Opioidbedarf, ob überhaupt noch eine Hemmung vorhanden ist, indem Sie nach Ausbreitung über das ursprüngliche Gebiet hinaus, nach Schmerz bei leichter Berührung und nach Begleitsymptomen wie Schlafstörung und Erschöpfung fragen. Erwarten Sie bei fehlender Hemmung keinen Nutzen einer weiteren Dosissteigerung. Wechseln Sie stattdessen die Zielrichtung, also auf Wirkstoffe gegen die Verstärkung, auf aktivierende Verfahren und auf die Behandlung von Schlaf und Stimmung. Den Fehler erkennen Sie daran, dass die Tagesdosis über Monate wächst, die Schmerzangabe gleich bleibt und die Funktion im Alltag abnimmt.

Alle drei klassischen Opioidrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren mit derselben Grundmechanik. Über hemmende G-Proteine senken sie die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat, sie öffnen Kaliumkanäle und hyperpolarisieren damit die Zelle, und sie schließen spannungsabhängige Calciumkanäle und verringern damit die Transmitterfreisetzung. Daraus ergeben sich die zwei Angriffsweisen: präsynaptisch wird weniger Überträgerstoff aus der nozizeptiven Afferenz freigesetzt, postsynaptisch wird das Projektionsneuron schwerer erregbar. Hinzu kommt ein dritter, indirekter Weg im Hirnstamm: dort hemmen Opioide hemmende Zwischenneurone und enthemmen damit die absteigende Bahn. Ein systemisch verabreichtes Opioid verstärkt also die eigene Bremse und dämpft gleichzeitig die Übertragung im Hinterhorn.

Der My-Rezeptor trägt die klinisch wesentliche Analgesie und gleichzeitig nahezu alle wichtigen unerwünschten Wirkungen. Das ist kein Zufall und kein Formulierungsproblem, sondern eine Eigenschaft der Verteilung: derselbe Rezeptor sitzt im Hinterhorn, im periaquäduktalen Grau, im limbischen System, im Atemzentrum der Medulla, in der Area postrema, im Nucleus Edinger-Westphal und im myenterischen Nervensystem der Darmwand. Der Kappa-Rezeptor vermittelt eine spinal betonte Analgesie, dazu Sedierung, Dysphorie und Diurese; die dysphorische Komponente hat die therapeutische Nutzung begrenzt. Der Delta-Rezeptor moduliert vor allem Stimmung und Affekt und ist klinisch am wenigsten nutzbar. Die folgende Tabelle ordnet Wirkort, Wirkung und klinische Folge.

Die Wirkstärke eines Opioids am My-Rezeptor sagt nichts über die maximal erreichbare Wirkung und nichts über die Sicherheit. Sie sagt nur, welche Dosis nötig ist, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen. Ein hoch potenter Wirkstoff ist deshalb nicht stärker wirksam, sondern nur in kleinerer Dosis wirksam, und die unerwünschten Wirkungen skalieren mit. Aus dieser Einsicht folgt auch, dass die frühere starre Stufenzuordnung der Wirkstoffe nach Wirkstärke aufgegeben wurde: die Weltgesundheitsorganisation hat die feste Stufenlogik verlassen und ordnet starke Opioide in niedriger Dosis unter 30 mg oralem Morphinäquivalent täglich der zweiten Stufe zu.⁶ Entscheidend sind nicht Stufen, sondern Wirkstärke des Schmerzes, Nierenfunktion, Vorerfahrung und Nebenwirkungsprofil.

Für die Praxis heißt das: Beurteilen Sie die Opioidwirkung an Atemfrequenz, Wachheit und Pupillenweite und nicht an der Schmerzzahl allein. Verordnen Sie bei jeder länger dauernden Opioidgabe von Beginn an ein Laxans, weil sich gegen die Obstipation keine Toleranz entwickelt, und setzen Sie die antiemetische Prophylaxe nach einigen Tagen wieder ab, weil sich dagegen eine Toleranz entwickelt. Behandeln Sie eine Miosis nicht als Überdosierungszeichen, sondern als Wirkzeichen. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein Patient unter stabiler Opioidtherapie über Wochen ohne Laxans bleibt und wegen Obstipation erneut vorgestellt wird.

Zwei Vorgänge führen dazu, dass ein Opioid nach einiger Zeit schlechter wirkt, und sie verlangen entgegengesetzte Maßnahmen. Die Toleranz ist eine Anpassung des Rezeptorsystems selbst: der besetzte Rezeptor wird phosphoryliert, von Adaptorproteinen gebunden, von der Membran entfernt und teilweise abgebaut, während in der Zelle die Aktivität der Adenylatzyklase gegenregulatorisch steigt. Das Ergebnis ist eine Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungs-Beziehung: für dieselbe Wirkung ist mehr Wirkstoff nötig, die erreichbare Wirkung bleibt aber grundsätzlich erreichbar. Die opioidinduzierte Hyperalgesie ist etwas anderes. Hier verstärkt das Opioid über die Aktivierung des NMDA-Rezeptors, über Dynorphin und über eine Umstellung der rostralen ventromedialen Medulla die nozizeptive Übertragung selbst. Das System wird also nicht unempfindlicher gegen den Wirkstoff, sondern empfindlicher gegen den Reiz.

Die Unterscheidung am Bett gelingt über drei Fragen: Hat sich die Schmerzqualität geändert? Hat sich die Ausbreitung über das ursprüngliche Gebiet hinaus vergrößert? Und was geschieht bei einer Dosissteigerung? Bei Toleranz bleiben Qualität und Ausbreitung gleich und die Dosissteigerung hilft. Bei opioidinduzierter Hyperalgesie wird der Schmerz diffuser, breitet sich aus, es treten Schmerz bei leichter Berührung und gelegentlich Muskelzucken auf, und die Dosissteigerung verschlechtert die Lage. Die dritte, im Alltag häufigste Möglichkeit ist schlicht das Fortschreiten der Grunderkrankung; sie ist vor beiden anderen auszuschließen.

Remifentanil ist das Lehrbeispiel für den zweiten Vorgang, weil seine Kinetik den Mechanismus sichtbar macht. Der Wirkstoff wird von unspezifischen Esterasen im Gewebe abgebaut, seine kontextsensitive Halbwertszeit bleibt auch nach langer Infusion kurz, und die Wirkung endet innerhalb von Minuten. Damit trifft eine hohe, über Stunden aufgebaute Verstärkung der Nozizeption auf eine abrupt endende Rezeptorbesetzung, und der Patient erwacht mit einem Schmerz, der über dem Ausgangsniveau liegt. Die Datenlage ist eindeutig: nach hoch dosiertem intraoperativem Remifentanil lag der Schmerz nach einer Stunde um 9,4 von 100 Millimetern höher, und der Morphinverbrauch nach 24 Stunden war größer.⁷ Umgekehrt gingen in 31 Studien mit 2 019 Patienten niedrigere Remifentanildosen mit geringeren Schmerzwerten und einem deutlich geringeren Bedarf an Zusatzanalgesie einher.⁸ Die Gegenmaßnahme ist nicht der Verzicht auf den Wirkstoff, sondern die Begrenzung der Dosis und der rechtzeitige Aufbau einer Analgesie, die über das Ende der Infusion hinaus trägt. Ketamin ist dafür der am besten untersuchte Zusatz; in 130 Studien mit 8 341 Teilnehmern senkte es den Ruheschmerz nach 24 Stunden um 5 von 100 Millimetern und den Opioidverbrauch über 24 Stunden um 8 mg Morphinäquivalent, verzögerte die erste Analgetikaanforderung um 54 Minuten und senkte Übelkeit und Erbrechen von 27 auf 23 Prozent.⁹

Die Opioidrotation nutzt aus, dass Toleranz und Hyperalgesie nicht vollständig auf einen anderen Wirkstoff übertragen werden. Die verschiedenen Opioide unterscheiden sich in der Art, wie sie den Rezeptor aktivieren und welche nachgeschalteten Wege sie bevorzugen; deshalb gibt es nur eine unvollständige Kreuztoleranz. Beim Wechsel wird die Äquipotenzdosis des neuen Wirkstoffs berechnet und dann bewusst unterschritten, weil die Tabellenwerte der Äquipotenz aus Einzeldosisstudien stammen und die Verhältnisse unter Dauertherapie und bei bestehender Toleranz nicht abbilden. Anschließend wird nach Wirkung neu eingestellt. Ebenso wichtig ist die Nierenfunktion: Wirkstoffe mit aktiven, renal ausgeschiedenen Abbauprodukten sammeln diese bei Niereninsuffizienz an und erzeugen dann Sedierung, Muskelzucken und Atemdepression, ohne dass die Dosis geändert wurde.

Die Atemdepression ist keine Lähmung des Atemzentrums, sondern eine messbare Veränderung einer Regelkurve. Der Atemantrieb in Ruhe folgt beim Gesunden nahezu linear dem Kohlendioxidpartialdruck; die Steigung dieser Beziehung ist die Kohlendioxidantwort, die Physiologie dieser Kurve ist in der Kachel Atmung und Kreislauf ausgeführt. Opioide tun daran zwei Dinge gleichzeitig: sie verringern die Steigung, sodass ein Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks weniger Atemantrieb erzeugt, und sie verschieben die Kurve nach rechts, sodass überhaupt ein höherer Partialdruck nötig ist, um Atmung auszulösen. Der Arbeitspunkt in Ruhe wandert damit zu einem höheren Partialdruck bei zunächst ähnlichem Atemminutenvolumen. Gleichzeitig wandert die Apnoeschwelle, also der Partialdruck, unter dem keine Atmung mehr ausgelöst wird, ebenfalls nach rechts. Weil sich Ruhelage und Schwelle einander nähern, wird der Sicherheitsabstand kleiner, und genau dieser verkleinerte Abstand ist das Risiko.

Daraus folgen die bekannten Gefahrenlagen unmittelbar. Erstens ist der Schmerz selbst ein Atemantrieb: verschwindet er, etwa nach dem Anlegen eines wirksamen regionalen Verfahrens bei fortbestehender Opioidwirkung, entfällt ein Teil des Antriebs und der Arbeitspunkt rutscht ab. Zweitens ist der Wachzustand ein Atemantrieb: einschlafende Patienten verlieren diesen Anteil, weshalb Atemdepression typischerweise im Schlaf und nicht im Gespräch auftritt. Drittens wird der Abstand nach einer Phase der Hyperventilation kleiner, weil der Partialdruck dann unterhalb des Ruhewerts liegt. Viertens summieren sich Dämpfungen: ein Benzodiazepin oder ein anderes Sedativum verschiebt dieselbe Kurve zusätzlich. Und fünftens ist die Sedierung das frühere und verlässlichere Zeichen als die Atemfrequenz, weil die Frequenz lange normal bleiben kann, während das Atemzugvolumen bereits sinkt.

Für die Praxis heißt das: Überwachen Sie nach jeder relevanten Opioidgabe die Wachheit in kurzen Abständen und beurteilen Sie nicht die Atemfrequenz allein. Rechnen Sie nach dem Wirkungseintritt eines regionalen Verfahrens mit einem Abfall des Atemantriebs und passen Sie die Opioiddosis nach unten an, bevor der Patient schläft. Verzichten Sie bei bestehender Opioidwirkung auf zusätzliche Sedativa, wenn es nicht zwingend nötig ist. Den Fehler erkennen Sie daran, dass ein zunehmend schläfriger Patient mit normaler Atemfrequenz als unauffällig dokumentiert wird.

Denken Sie das nozizeptive System als eine Leitung mit zwei Kanälen und einem Regler. Der erste Kanal überträgt Ort und Stärke, der zweite die Bedeutung. Der Regler sitzt nicht am Anfang und nicht am Ende, sondern in der Mitte, nämlich im Hinterhorn, und er wird von oben eingestellt. Die Einstellung des Reglers ist keine feste Größe, sondern hängt von Aufmerksamkeit, Erwartung, Angst, Schlaf und Stimmung ab, weil genau diese Gebiete in das periaquäduktale Grau projizieren.

Aus diesem Bild folgt jede therapeutische Entscheidung. Wer die Leitung selbst unterbrechen will, arbeitet peripher oder rückenmarknah, also mit Nichtopioiden und mit Lokalanästhetika. Wer den zweiten Kanal dämpfen will, gibt ein Opioid. Wer den Regler verstärken will, nutzt Opioide am Hirnstamm, Alpha-2-Agonisten, Antidepressiva mit noradrenerger Komponente und alles, was Erwartung, Schlaf und Angst verbessert. Wer eine krankhaft erhöhte Verstärkung senken will, greift am NMDA-Rezeptor an. Vier Angriffspunkte, vier Werkzeugkästen; die Frage am Bett ist immer, welcher Teil des Systems das Problem ist.

Der dritte Satz des Modells ist der unangenehme: Jedes Werkzeug verändert mehr als seine Zielstelle. Das Opioid, das den zweiten Kanal dämpft und den Regler verstärkt, verschiebt gleichzeitig die Kohlendioxidantwort, hemmt die Darmmotilität und kann bei hoher Dosis die Verstärkung im Hinterhorn erhöhen statt senken. Eine Therapie, die nur die gewünschte Wirkung einplant, plant unvollständig.

Was verändert die Anästhesie?

• In Narkose gibt es keinen Schmerz, wohl aber Nozizeption. Die intraoperative Analgesie richtet sich deshalb an Reflexantwort, Kreislauf und Schwitzen aus und nicht an einem Erleben. Apparative Versuche, diese Größe zu messen, haben den Opioidverbrauch bislang nicht belegbar gesenkt, mit einer standardisierten Mittelwertdifferenz von minus 0,26 in neun Studien mit 519 Patienten.²
• Hohe Remifentanildosen erzeugen eine verstärkte Nozizeption, die beim Erwachen ohne Rezeptorbesetzung sichtbar wird. Die Dosis wird deshalb begrenzt, und die weiterführende Analgesie wird vor dem Ende der Infusion aufgebaut.^{7, 8}
• Rückenmarknahe Opioide wirken in sehr kleiner Dosis, weil sie unmittelbar an der ersten Umschaltstelle ansetzen. Die Atemdepression kann dabei verzögert auftreten, wenn der Wirkstoff wasserlöslich ist und mit dem Liquor nach oben wandert.
• Ein wirksames regionales Verfahren nimmt einen Atemantrieb weg. Die systemische Opioiddosis ist nach dem Wirkungseintritt zu senken, nicht erst bei Auffälligkeiten.
• Ein rein opioidbasiertes Vorgehen deckt den lateralen Kanal unzureichend. Multimodale Verfahren sind deshalb Standard, aber kein pauschales Rezept: in 42 Studien mit 4 666 Patienten war kein opioidfreies Regime überlegen, und nur die Kombination aus Ketamin, einem Alpha-2-Agonisten und Lidocain senkte Opioidverbrauch und Übelkeit.¹ Die eingriffsspezifische Auswahl ist der pauschalen vorzuziehen.¹⁰

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Der Patient mit unveränderter Schmerzzahl und deutlich verbessertem Befinden. Das ist keine Fehlangabe, sondern die typische Trennung von lateraler und medialer Wirkung. Dokumentieren Sie beide Achsen.
• Der Patient mit wachsendem Opioidbedarf und wachsender Schmerzfläche. Hier ist an opioidinduzierte Hyperalgesie zu denken. Die Dosissteigerung verschlechtert die Lage; richtig sind Dosissenkung, Wechsel des Wirkstoffs und ein Angriff an der Verstärkung.⁵
• Der neuropathische Schmerz, der auf Opioide kaum anspricht. Erstlinienwirkstoffe sind trizyklische Antidepressiva mit einer Zahl notwendiger Behandlungen von 4,6, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer mit 7,4 und Alpha-2-delta-Liganden mit 8,9; Opioide stehen in der dritten Linie.³
• Die Atemdepression im Schlaf bei normaler Atemfrequenz am Tag. Der Wachheitsantrieb fällt weg, der Abstand zwischen Ruhelage und Apnoeschwelle ist klein. Die Sedierungstiefe ist das führende Überwachungszeichen.
• Der Patient in der Palliativsituation mit zunehmender Atemnot. Hier gilt die Unterscheidung zwischen einer Dosissteigerung, die sich am Symptom orientiert, und einer Sedierung, deren Ziel die Bewusstseinsminderung ist. Beides ist zulässig, aber es sind unterschiedliche Maßnahmen mit unterschiedlicher Begründung, unterschiedlichem Ziel und unterschiedlicher Dokumentation.⁶
• Der Patient mit Niereninsuffizienz und plötzlicher Sedierung ohne Dosisänderung. Aktive, renal ausgeschiedene Abbauprodukte haben sich angesammelt. Die Maßnahme ist der Wechsel auf einen Wirkstoff ohne solche Abbauprodukte, nicht die Erhöhung der Überwachungsfrequenz allein.

• Opioide senken die Schmerzempfindung. Sie senken vor allem die affektive Bewertung, weil die Rezeptordichte im medialen System hoch und in der primären somatosensorischen Rinde niedrig ist. Eine unveränderte Zahl auf der Skala bei deutlich verbessertem Befinden ist der erwartete Befund.
• Antidepressiva wirken beim Schmerz über die Stimmung. Sie verstärken die absteigende Hemmung, weil Noradrenalin und Serotonin deren Überträgerstoffe im Hinterhorn sind. Die Dosis ist niedriger, die Wirkung tritt früher ein, und eine depressive Störung ist keine Voraussetzung.³
• Nachlassende Opioidwirkung bedeutet Toleranz und verlangt mehr Dosis. Bei opioidinduzierter Hyperalgesie verschlechtert die Dosissteigerung die Lage. Unterscheidend sind Qualität, Ausbreitung und die Reaktion auf eine Steigerung.⁷
• Ein hoch potentes Opioid ist ein starkes Opioid. Wirkstärke beschreibt nur die benötigte Dosis, nicht die erreichbare Wirkung. Die starre Stufenzuordnung nach Wirkstärke ist aufgegeben; starke Opioide in niedriger Dosis gehören der zweiten Stufe zu.⁶
• Eine normale Atemfrequenz schließt eine Atemdepression aus. Opioide verflachen und verschieben die Kohlendioxidantwortkurve; das Atemzugvolumen sinkt vor der Frequenz, und die zunehmende Schläfrigkeit ist das frühere Zeichen.

Merksätze

• Der Vorderseitenstrang trägt zwei Botschaften: das laterale System meldet Ort und Stärke, das mediale System meldet Bedeutung. Opioide dämpfen vor allem die zweite.
• Es gibt kein Schmerzzentrum. Schmerz ist die Leistung eines Netzwerks, und deshalb wirken Erwartung und Aufmerksamkeit an einer definierten Stelle mit.
• Die absteigende Bremse läuft vom periaquäduktalen Grau über den Hirnstamm ins Hinterhorn und arbeitet mit Noradrenalin und Serotonin. Wer diese beiden Stoffe erhöht, verstärkt die Bremse.
• Toleranz und opioidinduzierte Hyperalgesie sehen gleich aus und verlangen Gegenteiliges. Die Ausbreitung des Schmerzes und die Reaktion auf eine Dosissteigerung entscheiden.
• Atemdepression ist eine verschobene und verflachte Kohlendioxidantwort. Gefährlich ist nicht die Kurve, sondern der kleiner gewordene Abstand zwischen Ruhelage und Apnoeschwelle.

Aufgaben