Tubulärer Transport und die Angriffspunkte der Diuretika

Ein 74-jähriger Patient liegt am fünften Tag nach Sepsis auf der Intensivstation, wiegt zwölf Kilogramm mehr als bei der Aufnahme, ist beatmet, hat beidseits verbreiterte Pleuraergüsse und eine Ausscheidung von 25 mL je Stunde unter 250 mg Furosemid täglich. Sein Natrium beträgt 134 mmol je Liter, sein Kalium 3,1 mmol je Liter, sein Bikarbonat 34 mmol je Liter. Drei Entscheidungen stehen an: ob die Dosis erhöht, ob eine zweite Substanzgruppe ergänzt und ob überhaupt weiter entwässert wird. Jede dieser Entscheidungen lässt sich aus der Physiologie eines einzigen Nephrons ableiten.

Diuretika sind die am häufigsten verordnete Wirkstoffgruppe der Intensivmedizin und zugleich die am häufigsten unverstanden angewendete. Wer weiß, welcher Transporter blockiert wird, sagt die Elektrolytfolge vorher, statt sie im nächsten Labor zu entdecken; wer die Anteile der Abschnitte an der Natriumrückgewinnung kennt, versteht, warum ein Thiazid allein wenig, zusammen mit einem Schleifendiuretikum aber sehr viel bewirkt; und wer die Mechanismen der Resistenz kennt, erhöht nicht reflexhaft die Dosis, sondern prüft zuerst, ob das Medikament überhaupt an seinen Wirkort gelangt. Die Hormone dieser Regelung, Aldosteron und Vasopressin, sind in der Kachel zu Stress und Hormonen dargestellt; hier geht es um ihre Umsetzung im Tubulus und um die Pharmakologie, die dort ansetzt.

Jede Tubuluszelle ist polar gebaut. Die dem Harn zugewandte luminale Seite trägt die abschnittstypischen Transporter, die dem Blut zugewandte basolaterale Seite trägt in jedem Abschnitt dieselbe Natrium-Kalium-ATPase. Sie befördert in jedem Zyklus drei Natriumionen aus der Zelle ins Interstitium und zwei Kaliumionen hinein und verbraucht dafür ein Molekül Adenosintriphosphat. Damit hält sie die Natriumkonzentration im Zellinneren niedrig und erzeugt ein einwärtsgerichtetes elektrochemisches Gefälle für Natrium. Dieses Gefälle ist der eigentliche Antrieb: Alles, was luminal an Natrium in die Zelle strömt, folgt ihm, und alles, was dabei mitgenommen wird, sei es Glucose, eine Aminosäure, Phosphat, Chlorid oder ein Proton in die Gegenrichtung, wird sekundär aktiv transportiert. Es gibt also nicht viele Pumpen, sondern eine Pumpe und viele Türen.

Aus dieser Bauweise folgt unmittelbar der Energiebedarf. Die Niere erhält etwa ein Fünftel des Herzzeitvolumens, verbraucht aber weit mehr Sauerstoff je Gramm Gewebe als die meisten Organe, und der überwiegende Teil dieses Verbrauchs entfällt auf die Natriumrückgewinnung. Besonders gefährdet ist dabei das äußere Nierenmark: Dort arbeitet der dicke aufsteigende Schenkel mit dem höchsten Transportaufwand, während ihn die Gegenstromanordnung der Gefäße mit sauerstoffarmem Blut versorgt. Der Sauerstoffpartialdruck liegt in dieser Zone bereits im Gesunden niedrig, sodass jede Minderperfusion, jede Anämie und jeder Anstieg des Transportbedarfs zuerst hier zu einer Schädigung führen. Das erklärt, warum die tubuläre Schädigung bei Schock, Sepsis und großen Eingriffen ein so gleichförmiges morphologisches Bild ergibt.

Am Patienten heißt das: Behandeln Sie die Niere in der Bedrohung als Organ mit einem Angebots- und Nachfrageproblem, nicht nur als Filter. Auf der Angebotsseite stehen Perfusionsdruck, Blutfluss und Sauerstoffgehalt, auf der Nachfrageseite die Menge Natrium, die zurückgeholt werden muss. Vermeiden Sie deshalb die gleichzeitige Belastung durch Hypotonie, Anämie und hohe Natriumlast, und erkennen Sie den Fehler daran, dass der Blutdruck korrigiert wird, während ein Hämoglobinwert von 6,5 g je Deziliter und eine dauernde Volumenzufuhr unverändert bleiben.

Etwa 65 Prozent des filtrierten Natriums und damit die weitaus größte Menge werden bereits im proximalen Tubulus zurückgewonnen. Der Leittransporter ist ein Natrium-Protonen-Austauscher der luminalen Membran, der Natrium in die Zelle lässt und dafür ein Proton in den Harn abgibt. Dieses Proton trifft dort auf filtriertes Bikarbonat, bildet Kohlensäure, die die Carboanhydrase zu Kohlendioxid und Wasser zerlegt; Kohlendioxid tritt in die Zelle, wird dort wieder hydratisiert, und das Bikarbonat verlässt die Zelle basolateral. Auf diesem Umweg wird praktisch das gesamte filtrierte Bikarbonat zurückgewonnen, und genau deshalb ist der proximale Tubulus zugleich das wichtigste Organstück des Säure-Basen-Haushalts. Parallel dazu laufen die Natrium-Cotransporter für Glucose, Aminosäuren, Phosphat und Laktat; Chlorid folgt überwiegend parazellulär, und Wasser folgt osmotisch, sodass der Harn am Ende des proximalen Tubulus zwar deutlich kleiner im Volumen, aber weiterhin isoton ist.

Der proximale Tubulus arbeitet nicht mit einer festen Menge, sondern mit einem festen Anteil. Steigt die Filtration, steigt auch die rückresorbierte Menge, sodass der Anteil annähernd konstant bleibt; dieses Verhalten heißt glomerulotubuläre Balance. Den Ausschlag geben dabei die Drücke in den peritubulären Kapillaren: Weil ein Fünftel des Plasmas filtriert wurde, ist das Blut hinter dem Glomerulus eiweißreicher und sein kolloidosmotischer Druck höher, was die Aufnahme aus dem Interstitium begünstigt. Eine Volumenbelastung mit eiweißfreier Lösung senkt diesen Druck, hemmt die proximale Rückresorption und ist einer der Wege, auf denen eine Infusion die Natriumausscheidung steigert. Umgekehrt steigert Angiotensin II die proximale Natriumrückgewinnung direkt, weshalb ein aktiviertes Renin-Angiotensin-System dem distalen Nephron weniger Natrium anbietet.

Für die Praxis heißt das: Ein Patient mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System, also bei Hypovolämie, Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose, holt sich Natrium bereits proximal zurück und liefert an die Schleife wenig Substrat. Ein Schleifendiuretikum kann dann nur blockieren, was überhaupt ankommt. Erwarten Sie deshalb bei niedrigem Urinnatrium unter laufender Therapie keine Steigerung durch höhere Dosen, sondern prüfen Sie zuerst den Volumenstatus und die proximale Retention; hier liegt der Ansatzpunkt für eine Ergänzung mit Acetazolamid. Den Fehler erkennen Sie daran, dass die Dosis wiederholt verdoppelt wird, während das Urinnatrium niedrig bleibt.

Im dicken aufsteigenden Schenkel werden weitere 25 Prozent des filtrierten Natriums zurückgeholt, und dieser Abschnitt hat zwei Besonderheiten. Die erste ist sein Transporter: Ein Cotransporter nimmt gleichzeitig ein Natrium, ein Kalium und zwei Chloridionen auf. Die zweite ist seine Wasserdichtigkeit. Weil hier Salz ohne Wasser entnommen wird, verdünnt sich der Harn im Lumen, und das Interstitium des Marks reichert sich an; dieser Abschnitt erzeugt damit erst die Voraussetzung für jede spätere Harnkonzentrierung, deren Gegenstrommechanismus in der Einheit zur Harnkonzentrierung dargestellt ist.

Der eigentliche Kunstgriff liegt im Kalium. Weil im Harn viel weniger Kalium als Natrium und Chlorid vorhanden ist, würde der Cotransporter binnen kurzem stehen bleiben. Deshalb geben die Zellen das aufgenommene Kalium über einen luminalen Kanal wieder ins Lumen zurück. Dieses Kaliumrecycling hält den Transporter am Laufen und erzeugt zugleich eine positive Ladung im Lumen. Genau diese lumenpositive Spannung treibt die parazelluläre Rückresorption der zweiwertigen Kationen Calcium und Magnesium; sie werden also nicht über Transporter geholt, sondern elektrisch zwischen den Zellen hindurchgetrieben. Damit hängt der Calcium- und Magnesiumhaushalt unmittelbar am Natriumtransport dieses Abschnitts, und eine Blockade des Cotransporters führt zwangsläufig zu Calcium- und Magnesiumverlust. Die hormonelle Steuerung von Calcium und Phosphat ist in der Kachel zu Stress und Hormonen ausgeführt.

An der Macula densa am Ende dieses Abschnitts misst die Niere das Chloridangebot und meldet es an den eigenen Glomerulus zurück. Ein hohes Angebot drosselt die Filtration des zugehörigen Nephrons, ein niedriges steigert die Reninfreisetzung. Auch diese Rückmeldung wird von einem Schleifendiuretikum unterbrochen, weil der Sensor denselben Transporter benutzt wie der Nachbarabschnitt; die Niere meldet dann dauerhaft ein zu geringes Angebot, und das Renin steigt.

Am Patienten heißt das: Erwarten Sie unter jeder wirksamen Schleifendiuretikatherapie einen Verlust von Kalium, Magnesium und Calcium sowie eine Neigung zur metabolischen Alkalose, und messen Sie diese Größen aktiv, statt auf Symptome zu warten. Substituieren Sie Magnesium mit, wenn das Kalium nicht steigen will, denn ohne Magnesium bleibt die Kaliumsubstitution wirkungslos. Erkennen Sie den Fehler daran, dass Kalium wiederholt nachgegeben wird, ohne dass jemand das Magnesium bestimmt hat.

Der frühdistale Tubulus holt nur noch etwa 5 Prozent des filtrierten Natriums zurück, und zwar über einen Natrium-Chlorid-Symporter der luminalen Membran. Auch dieser Abschnitt ist wasserdicht, verdünnt also weiter. Anders als in der Schleife ist die Spannung im Lumen hier nicht positiv, weshalb Calcium nicht parazellulär abfließt, sondern über einen eigenen Kanal aufgenommen wird; dieser Weg wird durch Parathormon gesteuert und, für die Klinik entscheidend, durch Thiazide verstärkt. Daraus folgt der auf den ersten Blick widersprüchliche Befund, dass Thiazide das Serumcalcium eher anheben, während Schleifendiuretika es senken.

Im Sammelrohr entscheidet sich schließlich, was ausgeschieden wird. Die Hauptzellen tragen luminal den epithelialen Natriumkanal, durch den Natrium elektrogen einströmt; das macht das Lumen negativ und treibt die Kaliumsekretion über luminale Kaliumkanäle an. Aldosteron steigert beides, indem es über die Genexpression die Zahl der Kanäle und der Pumpen erhöht; die Wirkung braucht deshalb Stunden. Parallel dazu bauen dieselben Zellen unter Vasopressin Wasserkanäle in die luminale Membran ein, sodass Wasser dem osmotischen Gefälle in das konzentrierte Marksinterstitium folgen kann. Die zwischengeschalteten Schaltzellen erledigen die Protonenausscheidung und die letzte Anpassung des Bikarbonats. Hier fällt damit die Entscheidung über Kalium, Protonen und freies Wasser, und hier entstehen die meisten der Elektrolytstörungen, die wir messen.

Ein wichtiger Zusammenhang verbindet beide Abschnitte: Die Kaliumausscheidung hängt nicht nur am Aldosteron, sondern ebenso am Natriumangebot und am Harnfluss im Sammelrohr. Wird durch ein Diuretikum mehr Natrium nach distal geschwemmt, steigt die Kaliumsekretion zwangsläufig mit. Das ist der Mechanismus, aus dem jede kräftige Diurese eine Hypokaliämie erzeugt, und er erklärt auch, warum eine Hypokaliämie unter Diuretika nicht durch Aldosteronüberschuss allein zu verstehen ist.

Für die Praxis heißt das: Bewerten Sie eine Hypokaliämie unter Diuretika nicht als isolierten Laborwert, sondern als Folge des Natriumangebots im Sammelrohr. Wenn Sie das Kalium halten wollen, ergänzen Sie eine Substanz, die genau dort angreift, statt allein zu substituieren. Bei 1 690 Patienten nach Bypassoperation war eine Substitution erst unterhalb von 3,6 mmol je Liter der Anhebung über 4,5 mmol je Liter nicht unterlegen, mit Vorhofflimmern bei 27,8 gegenüber 26,2 Prozent.¹ Bei 1 200 Patienten mit implantiertem Defibrillator senkte dagegen die Anhebung auf 4,5 bis 5,0 mmol je Liter den kombinierten Endpunkt von 29,2 auf 22,7 Prozent.² Das Ziel hängt also am Patienten und nicht an einer allgemeinen Zahl.

Jede Diuretikagruppe blockiert genau einen der vier Leittransporter, und aus dem Ort der Blockade folgen Wirkung und Nebenwirkung. Carboanhydrasehemmer greifen proximal an, wo der größte Anteil des Natriums umgesetzt wird; ihre harntreibende Wirkung bleibt dennoch gering, weil die nachgeschalteten Abschnitte das Angebot weitgehend auffangen. Ihre eigentliche Stärke ist die Bikarbonatausscheidung, weshalb sie bei metabolischer Alkalose und bei Diuretikaresistenz nützlich sind. Schleifendiuretika blockieren den Dreifachtransporter und sind die stärkste Gruppe, weil sie den Abschnitt mit dem zweithöchsten Anteil treffen und zugleich die Marksosmolalität und damit die Harnkonzentrierung untergraben. Thiazide blockieren den Natrium-Chlorid-Symporter im frühdistalen Tubulus; ihre Wirkung ist für sich genommen schwach, in Kombination mit einem Schleifendiuretikum aber erheblich. Kaliumsparende Substanzen wirken am Sammelrohr, entweder direkt am Natriumkanal wie Amilorid oder über die Blockade des Mineralokortikoidrezeptors wie Spironolacton und Eplerenon; ihre harntreibende Wirkung ist gering, ihr Nutzen liegt in der Kaliumbilanz und, bei Herzinsuffizienz, in der Prognose.

Am Patienten heißt das: Ordnen Sie jeder Verordnung vor der Gabe die erwartete Elektrolytfolge zu und legen Sie die Kontrollen gleich mit fest. Unter Schleifendiuretika gehören Kalium, Magnesium, Chlorid und Bikarbonat in den Verlauf, unter Thiaziden zusätzlich das Natrium, unter kaliumsparenden Substanzen das Kalium und die Nierenfunktion. Eine schwere Hyperkaliämie ab 6,5 mmol je Liter behandeln Sie unverzüglich mit 30 mL Calciumgluconat 10 Prozent über 10 Minuten zur Membranstabilisierung sowie mit 10 Einheiten Altinsulin in 25 g Glukose, vernebeltes Salbutamol in einer Dosis von 10 bis 20 mg kann ergänzt werden.³ Den Fehler erkennen Sie daran, dass eine kaliumsparende Substanz und eine Kaliumsubstitution gleichzeitig auf derselben Verordnung stehen.

Von Diuretikaresistenz spricht man, wenn trotz ausreichender Dosis weder eine Natriurese noch eine negative Bilanz gelingt. Die Ursachen lassen sich in vier Gruppen ordnen, und jede hat ihre eigene Gegenmaßnahme. Erstens erreicht das Medikament seinen Wirkort nicht: Schleifendiuretika wirken vom Lumen aus und müssen dorthin sezerniert werden, was bei Niereninsuffizienz durch konkurrierende organische Säuren und bei Hypalbuminämie durch geringere Transportkapazität schlechter gelingt; bei Darmwandödem ist zusätzlich die orale Aufnahme unsicher. Zweitens ist das Natriumangebot zu klein, weil der proximale Tubulus bei aktiviertem Renin-Angiotensin-System alles zurückholt. Drittens passt sich das Nephron an: Unter dauernder Blockade der Schleife wachsen die Zellen des frühdistalen Tubulus und übernehmen einen größeren Anteil, sodass die gleiche Dosis immer weniger bewirkt. Viertens folgt auf jede Wirkperiode eine Gegenreaktion mit gesteigerter Natriumrückgewinnung, die den erzielten Verlust wieder aufhebt, wenn die Natriumzufuhr hoch ist.

Die zweite Substanz ist wirksam, aber nicht umsonst. Acetazolamid zusätzlich zum Schleifendiuretikum führte bei 519 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz innerhalb von drei Tagen häufiger zu einer erfolgreichen Rekompensation, 42,2 gegenüber 30,5 Prozent.⁴ Hydrochlorothiazid zusätzlich brachte bei 230 Patienten einen stärkeren Gewichtsverlust von 2,3 gegenüber 1,5 Kilogramm, aber deutlich häufiger eine Verschlechterung der Nierenfunktion, 46,5 gegenüber 17,2 Prozent, und eine Hypokaliämie, 44,7 gegenüber 19,0 Prozent.⁵ Die Leitlinie empfiehlt Acetazolamid oder ein Thiazid bei fortbestehender Überwässerung mit der Empfehlungsklasse IIa und nennt eine natriuresegesteuerte Diuretikatherapie in den ersten Tagen mit der Klasse IIb.⁸

Die Frage nach Dauerinfusion oder Bolusgabe ist dagegen entschieden, wenn auch anders, als die Alltagsgewohnheit vermuten lässt. Bei 308 Patienten waren Dauerinfusion und Bolusgabe von Furosemid in Symptomen und im Kreatininverlauf gleichwertig,⁶ und eine Übersichtsarbeit aus 7 Studien mit 681 Teilnehmern fand keinen Unterschied in Sterblichkeit, Verweildauer und Nierenschädigung.⁹ Entscheidend ist nicht die Applikationsform, sondern ob die wirksame Schwelle überhaupt überschritten wird; eine zu kleine Einzeldosis bleibt als Dauerinfusion ebenso wirkungslos wie als Bolus.

Der Furosemid-Stresstest nutzt genau diese Schwellenlogik diagnostisch: Eine standardisierte intravenöse Einzeldosis prüft, ob der Tubulus überhaupt noch antworten kann. Bleibt die Ausscheidung in den folgenden zwei Stunden aus, ist die tubuläre Reserve erschöpft; über 11 Studien mit 1 366 Patienten erreichte der Test eine Sensitivität von 0,81 und eine Spezifität von 0,88 für die Vorhersage einer Progression.⁷ Für die Entwässerung des überwässerten Intensivpatienten nach der Akutphase besteht eine schwache Empfehlung für ein protokolliertes Vorgehen mit Diuretika und eine Empfehlung gegen eine routinemäßige Ultrafiltration ohne eigene Indikation.¹⁰

Am Patienten heißt das: Prüfen Sie bei ausbleibender Wirkung zuerst die Einzeldosis und den Applikationsweg, dann das Urinnatrium, dann erst die Kombination. Wiegen Sie täglich, denn das Gewicht ist der belastbarste Verlaufsparameter, und legen Sie ein Tagesziel für die negative Bilanz fest, statt nach Gefühl zu steuern. Erkennen Sie den Fehler daran, dass die Dosis steigt, während Blutdruck, Laktat und Kreatinin ebenfalls steigen; dann entwässern Sie nicht mehr ein überfülltes Interstitium, sondern ein leeres Gefäßbett.

Stellen Sie sich das Nephron als eine Kette aus vier Schleusen vor, die dasselbe Wasser in Stufen zurückholen. Die erste Schleuse ist die größte und arbeitet grob: Sie nimmt zwei Drittel, aber sie nimmt alles gemeinsam, Salz und Wasser, und sie verändert die Zusammensetzung kaum. Die zweite Schleuse nimmt ein Viertel und arbeitet erstmals trennend: Sie nimmt Salz ohne Wasser und erzeugt damit sowohl verdünnten Harn als auch ein salziges Interstitium. Die dritte Schleuse nimmt wenig und stellt fein ein. Die vierte Schleuse nimmt am wenigsten, entscheidet aber, was am Ende im Urin steht, weil dort Kalium, Protonen und Wasser endgültig verrechnet werden.

Aus diesem Bild folgen drei Regeln. Erstens: Wer eine frühe Schleuse blockiert, erzeugt für die späteren mehr Arbeit, und diese fangen den Verlust weitgehend auf; deshalb ist der proximale Angriff pharmakologisch schwach. Zweitens: Wer eine späte Schleuse blockiert, kann wenig ausschwemmen, aber viel an der Zusammensetzung ändern; deshalb sind kaliumsparende Substanzen keine starken Diuretika, aber wirkungsvolle Kaliumsparer. Drittens: Wer zwei Schleusen gleichzeitig blockiert, hebelt die Auffangleistung aus, und genau deshalb wirkt die sequenzielle Blockade so stark und ist zugleich so gefährlich.

Der letzte Gedanke betrifft die Zielgröße. Ein Diuretikum wirkt auf den Extrazellulärraum, und der Anteil, der dabei aus dem Gefäßbett stammt, muss aus dem Interstitium nachströmen. Solange das Interstitium überfüllt ist und der onkotische Gradient trägt, gelingt das und der Kreislauf bleibt stabil. Ist das Interstitium entleert oder der Nachstrom zu langsam, entleert dieselbe Maßnahme das Gefäßbett, und der Patient wird hypoton, obwohl er noch Ödeme hat. Die Kunst der Entwässerung besteht also darin, die Geschwindigkeit an den Nachstrom anzupassen und nicht an das Ausmaß der Ödeme.

Was verändert die Anästhesie?

• Die perioperative Aktivierung von Vasopressin und Aldosteron steigert die Natrium- und Wasserretention im Sammelrohr. Eine intraoperative Oligurie ist deshalb häufig hormonell bedingt und kein Grund, ein Diuretikum zu geben.
• Der Patient unter Thiaziddauertherapie kommt oft mit niedrigem Kalium und niedrigem Natrium in die Einleitung; beides erhöht die Arrhythmieneigung und die Empfindlichkeit gegenüber jeder weiteren Verdünnung.
• Unter Mineralokortikoidantagonisten ist mit einer Hyperkaliämie zu rechnen, besonders bei gleichzeitiger Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems, bei Niereninsuffizienz und bei Gewebezerfall.
• Eine hohe Chloridlast durch isotone Kochsalzlösung führt über die Rückmeldung der Macula densa zu einer Drosselung der Filtration; in einer Auswertung von 34 Studien mit 175 021 Intensivpatienten war die Hyperchlorämie mit einem Odds Ratio von 1,28 für Tod und 1,40 für ein akutes Nierenversagen verbunden.¹¹
• Ein Schleifendiuretikum wirkt nicht nierenprotektiv. Es verbessert die Bilanz und damit die Beatmungssituation, ändert aber weder den Verlauf einer Schädigung noch die Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens.⁹

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Metabolische Alkalose mit Hypokaliämie unter hochdosierten Schleifendiuretika, als Chlorid- und Kaliumverlust mit gesteigerter Protonensekretion im Sammelrohr.
• Therapierefraktäre Hypokaliämie bei gleichzeitigem Magnesiummangel, weil ohne Magnesium die luminalen Kaliumkanäle weiter Kalium abgeben.
• Hyponatriämie unter Thiaziden bei älteren Menschen, weil der frühdistale Tubulus für die Verdünnung des Harns gebraucht wird und die Wasserausscheidung dadurch begrenzt ist.
• Hyperkaliämie unter Spironolacton nach Beginn eines Hemmstoffs des Renin-Angiotensin-Systems oder nach einem Infekt mit Exsikkose.
• Diuretikaresistenz bei Rechtsherzbelastung, bei der die orale Gabe wegen des Darmwandödems wirkungslos bleibt und dieselbe Substanz intravenös sofort wirkt.
• Anhaltende Überwässerung nach der Akutphase der Sepsis, bei der ein protokolliertes Vorgehen mit Diuretika der ungesteuerten Einzelgabe vorgezogen wird.¹⁰

• Ein Diuretikum schütze die Niere. Es verbessert die Bilanz, nicht die Schädigung; Sterblichkeit, Verweildauer und Nierenschädigung waren in der Übersicht aus 7 Studien unverändert.⁹
• Die Dauerinfusion sei der Bolusgabe überlegen. Beide waren in Symptomen und Kreatininverlauf gleichwertig; entscheidend ist, ob die wirksame Einzeldosis überschritten wird.⁶
• Thiazide seien schwache Diuretika und deshalb harmlos. Als alleinige Substanz wirken sie schwach, in der Kombination aber stark, und sie verursachen die ausgeprägtesten Hypokaliämien und die typische Hyponatriämie des älteren Menschen.
• Eine Hypokaliämie unter Diuretika sei allein Folge des Aldosterons. Sie entsteht ebenso aus dem gesteigerten Natriumangebot und dem höheren Harnfluss im Sammelrohr, die die Kaliumsekretion antreiben.
• Fehlende Wirkung bedeute, die Dosis sei zu niedrig. Ebenso häufig erreicht die Substanz ihren Wirkort nicht, oder es kommt zu wenig Natrium an; das Urinnatrium unterscheidet beides.

Merksätze

• Eine Pumpe, viele Türen: Die basolaterale Natrium-Kalium-ATPase treibt jeden tubulären Transport, und ihr Energiebedarf macht das äußere Mark zur empfindlichsten Zone der Niere.
• 65, 25, 5 und 2 bis 3 Prozent: proximaler Tubulus, aufsteigender Schenkel, frühdistaler Tubulus, Sammelrohr. Die Reihenfolge der Anteile ist zugleich die Reihenfolge der Diuretikagruppen.
• Das rückgeführte Kalium macht das Lumen der Schleife positiv und treibt Calcium und Magnesium parazellulär mit. Deshalb verliert jedes wirksame Schleifendiuretikum beide Ionen.
• Jede kräftige Diurese erzeugt Kaliumverlust, weil mehr Natrium und mehr Harnfluss das Sammelrohr erreichen. Ohne Magnesium bleibt die Kaliumsubstitution wirkungslos.
• Bei fehlender Wirkung zuerst die Einzeldosis und den Weg prüfen, dann das Urinnatrium, dann kombinieren. Die zweite Substanz wirkt, kostet aber Kalium und Nierenfunktion.

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