Hypothalamus und Hypophyse

Die Hypophyse ist kleiner als eine Kirsche und steuert dennoch Nebennierenrinde, Schilddrüse, Gonaden, Wachstum und die Wasserbilanz. Fällt sie aus, fällt nicht ein Hormon aus, sondern eine ganze Reihe, und zwar in einer vorhersagbaren Reihenfolge. Genau diese Vorhersagbarkeit ist im Dienst nützlich: Wer weiß, dass Wachstumshormon und Gonadotropine zuerst verloren gehen und Corticotropin zuletzt, erkennt eine beginnende Insuffizienz vor der Krise und ordnet eine unerklärte perioperative Hypotonie richtig ein.

Der zweite Grund liegt in der Wasserbilanz. Nach Eingriffen an der Hypophyse, nach Schädel-Hirn-Trauma und bei Subarachnoidalblutung entgleist das Natrium in beide Richtungen, und die Richtung wechselt im Verlauf. Zuerst droht die Polyurie mit Hypernatriämie, wenige Tage später die Hyponatriämie. Beide Zustände sind gut behandelbar und beide werden regelmäßig übersehen, weil das Natrium nur einmal täglich kontrolliert wird. Diese Einheit liefert dafür das physiologische Gerüst und die Differenzialdiagnose am Urin.

Der Hypothalamus ist die einzige Struktur des Körpers, die beides kann: ein neuronales Signal in ein hormonelles übersetzen und ein zirkulierendes Hormon in eine neuronale Antwort. Beide Richtungen sind anatomisch begründet. Bestimmte Neurone des Hypothalamus bilden Hormone, verpacken sie in Granula, transportieren sie im Axon an die Nervenendigung und geben sie dort durch Exozytose in das Blut ab; ausgelöst wird die Freisetzung durch Aktionspotenziale und den dabei einströmenden Calciumeinstrom, ganz wie an einer chemischen Synapse. Diesen Vorgang nennt man Neurosekretion, und er ist die eigentliche Brücke zwischen den beiden Integrationssystemen des Körpers.

Für die umgekehrte Richtung braucht der Hypothalamus Kontakt zum Blut. Er liegt den zirkumventrikulären Organen benachbart, also dem Organum vasculosum laminae terminalis, dem Subfornikalorgan, der Eminentia mediana und dem Hypophysenhinterlappen. An diesen Stellen fehlt die Blut-Hirn-Schranke, sodass auch hydrophile Peptidhormone und die Osmolalität des Plasmas unmittelbar wahrgenommen werden. Zugleich ist der Hypothalamus eng mit dem limbischen System, dem Hirnstamm und der Formatio reticularis verbunden. Deshalb greifen Schmerz, Angst, Schlafentzug, Fieber und der Tag-Nacht-Rhythmus direkt in die Hormonlage ein: Unter operativem Trauma steigt Cortisol 30 bis 60 Minuten nach der Inzision an und erreicht seinen Gipfel nach 4 bis 24 Stunden mit Werten über 500 bis 600 nmol je Liter.¹

Für die Praxis heißt das: Behandeln Sie beim akut kranken Patienten die afferente Seite mit, wenn Sie die hormonelle Antwort begrenzen wollen. Messen Sie Herzfrequenz, Blutdruck, Blutzucker und Temperatur als indirekte Zeichen der Stressachse, sorgen Sie für Analgesie, Wärme und Schlaf und erwarten Sie, dass unter anhaltendem Schmerz oder Delir die Hormonwerte nicht zur Norm zurückkehren. Erkennen Sie den Fehler daran, dass Sie eine anhaltende Hyperglykämie mit Insulin behandeln, während die Ursache eine unbehandelte Schmerz- oder Stresssituation ist.

Der Vorderlappen der Hypophyse hat keine nervale Verbindung zum Hypothalamus. Die Steuerung läuft über Blut: In der Eminentia mediana geben die hypothalamischen Neurone ihre Hormone in ein Kapillarnetz ab, das über Pfortadervenen zu einem zweiten Kapillarnetz im Vorderlappen führt. Dieses hypophysäre Pfortadersystem ist kurz, und die Steuerhormone erreichen ihr Ziel deshalb in hoher Konzentration, ohne im Körperkreislauf messbar zu werden. Für die Diagnostik folgt daraus eine wichtige Einschränkung: Corticoliberin und Thyroliberin lassen sich im peripheren Blut praktisch nicht bestimmen. Beurteilbar ist nur das Hypophysenhormon und das periphere Endhormon.

Die freisetzenden Hormone heißen Releasing-Hormone oder Liberine: Corticoliberin für Corticotropin, Thyroliberin für Thyreotropin und Prolaktin, Gonadoliberin für Follitropin und Lutropin, Somatoliberin für das Wachstumshormon. Zwei hemmende Hormone, die Inhibiting-Hormone oder Statine, treten hinzu: Somatostatin hemmt das Wachstumshormon und auch Thyreotropin, und Dopamin hemmt als Prolactin-Inhibiting-Hormon dauerhaft die Prolaktinfreisetzung. Prolaktin ist damit das einzige Vorderlappenhormon, das überwiegend gebremst und nicht getrieben wird. Ein Steuerhormon wirkt außerdem nicht nur auf eine Zelllinie, und mehrere Signale überlagern sich: Vasopressin aus dem Hypothalamus verstärkt zusammen mit Corticoliberin die Corticotropinfreisetzung, Noradrenalin, Neuropeptid Y und Opioide greifen ebenfalls ein. Bei kritischer Krankheit ist diese Steuerung auf mehreren Ebenen gestört; eine kortikosteroidbezogene Insuffizienz findet sich bei 25,3 Prozent der Intensivpatienten und bei 42 Prozent im kardiogenen Schock.²

Für die Praxis heißt das: Fordern Sie bei Verdacht auf eine hypophysäre Störung immer Paare an, also Thyreotropin mit freiem Thyroxin und Corticotropin mit Cortisol, und niemals den peripheren Wert allein. Erwarten Sie, dass ein normales Thyreotropin eine zentrale Hypothyreose nicht ausschließt, weil bei defektem Vorderlappen der Sollwert selbst verstellt ist. Erkennen Sie den Fehler daran, dass ein niedriges freies Thyroxin mit einem unauffälligen Thyreotropin als Laborartefakt abgetan wird.

Der Vorderlappen gibt sechs Hormone ab. Vier davon sind glandotrop, sie steuern also eine weitere endokrine Drüse: Corticotropin die Nebennierenrinde, Thyreotropin die Schilddrüse, Follitropin und Lutropin die Gonaden. Zwei sind aglandotrop und wirken unmittelbar auf nichtendokrines Gewebe: das Wachstumshormon, überwiegend vermittelt über den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 aus der Leber, und Prolaktin an der Brustdrüse. Corticotropin entsteht aus dem Vorläuferpeptid Proopiomelanocortin, aus dem auch Beta-Endorphin und das Melanozyten stimulierende Hormon hervorgehen; das erklärt die Hyperpigmentierung bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit hohem Corticotropin und ihr Fehlen bei der sekundären Form.

Für die Praxis heißt das: Prüfen Sie bei einem Patienten mit bekanntem Hypophysenadenom präoperativ gezielt die Achse der Nebennierenrinde, weil sie im Eingriff über den Kreislauf entscheidet. Der Erstlinientest ist das morgendliche Serumcortisol: ab 300 nmol je Liter gilt die Achse als erholt, unter 150 nmol je Liter besteht eine Insuffizienz.³ Erwarten Sie bei zentraler Hypothyreose keine schnelle Besserung, und rechnen Sie im Myxödemkoma mit einer Letalität von 38,8 Prozent, was die Ladedosis von 200 bis 300 Mikrogramm Levothyroxin intravenös zusammen mit 100 mg Hydrocortison alle acht Stunden begründet.⁴ Erkennen Sie den Fehler daran, dass bei gleichzeitigem Ausfall beider Achsen zuerst Levothyroxin und nicht Hydrocortison gegeben wird; das kann eine Krise auslösen.

Der Hinterlappen ist keine Drüse, sondern das Ende eines Nervenbündels. Die magnozellulären Kerne des Hypothalamus, also Nucleus supraopticus und Nucleus paraventricularis, bilden Vasopressin und Oxytocin, transportieren sie axonal in den Hinterlappen und lagern sie dort in den Nervenendigungen. Freigesetzt wird auf neuronales Signal direkt in den Körperkreislauf. Daraus folgt eine anatomisch begründete Regel: Wird der Hinterlappen entfernt oder zerstört, bleibt die Produktion im Hypothalamus erhalten, und die Hormonabgabe kann sich erholen. Wird dagegen der Hypophysenstiel hoch durchtrennt oder gehen die hypothalamischen Neurone unter, ist der Ausfall bleibend.

Vasopressin wirkt an V2-Rezeptoren der Sammelrohre wasserkonservierend und an V1-Rezeptoren der Gefäßmuskulatur vasokonstriktorisch; die renale Umsetzung wird in der Kachel zum inneren Milieu behandelt. Reize für die Freisetzung sind ein Anstieg der Plasmaosmolalität, ein Abfall des effektiven Blutvolumens, Schmerz, Übelkeit und positive Druckbeatmung. Fehlt das Hormon, entsteht ein Arginin-Vasopressin-Mangel; diese Bezeichnung hat die frühere Benennung als Diabetes insipidus centralis abgelöst, ebenso wie der Begriff Arginin-Vasopressin-Resistenz die renale Form ersetzt. Als genauester Test gilt die Bestimmung von Copeptin im hypertonen Kochsalztest, und das Hauptrisiko der Behandlung mit Desmopressin ist die Verdünnungshyponatriämie.⁵ Oxytocin fördert die Wehentätigkeit und die Milchejektion und beeinflusst das Sozialverhalten; sein Ausfall ist klinisch unauffällig. Auch im Schock spielt Vasopressin eine Rolle: Bis zu ein Drittel der Patienten im septischen Schock weist einen Vasopressinmangel auf, und die Substitution wirkt katecholaminsparend, ohne die Letalität zu senken; als Schwelle für den zweiten Vasopressor gelten 0,25 bis 0,50 Mikrogramm je Kilogramm und Minute Noradrenalin.⁶

Für die Praxis heißt das: Führen Sie bei jedem Patienten mit Erkrankung oder Operation im Bereich der Hypophyse eine stündliche Bilanz und mindestens zweimal täglich eine Natriumbestimmung. Erwarten Sie eine Polyurie von mehr als 3 ml je Kilogramm und Stunde mit blassem Urin als erstes Zeichen. Handeln Sie, indem Sie zuerst die Verluste ersetzen und Osmolalität im Urin sowie Natrium im Serum bestimmen, bevor Sie Desmopressin geben. Erkennen Sie den Fehler daran, dass eine osmotische Diurese nach Mannitol oder Kontrastmittel als Vasopressinmangel behandelt wird.

Fällt der Vorderlappen aus, geschieht das meist nicht auf einmal. Die typische Reihenfolge folgt der Empfindlichkeit der Zelllinien: Zuerst gehen Wachstumshormon und Gonadotropine verloren, danach Thyreotropin, zuletzt Corticotropin. Das erklärt, warum die Frühzeichen unspezifisch sind, nämlich Leistungsminderung, Libidoverlust und Zyklusstörungen, und warum die bedrohlichen Zeichen erst spät auftreten. Die sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz unterscheidet sich von der primären dadurch, dass die Aldosteronbildung erhalten bleibt, weil sie vom Renin-Angiotensin-System und nicht von Corticotropin abhängt. Es fehlen daher Hyperkaliämie und Hyperpigmentierung, während Hyponatriämie, Hypoglykämie und Hypotonie sehr wohl auftreten.

Prolaktin verhält sich gegenläufig. Weil es durch Dopamin aus dem Hypothalamus permanent gehemmt wird, führt jede Unterbrechung der Verbindung zu einem Anstieg, nicht zu einem Ausfall. Ein raumfordernder Prozess mit Stieldruck erzeugt deshalb typischerweise eine mäßige Hyperprolaktinämie bei gleichzeitigem Verlust der übrigen Achsen. Medikamentös wirken Dopaminantagonisten ebenso, insbesondere Metoclopramid und Antipsychotika. Die Folgen sind Galaktorrhö, Amenorrhö, Libidoverlust und sekundärer Hypogonadismus mit Knochenverlust. Therapeutisch stehen Dopaminagonisten zur Verfügung, die den physiologischen Hemmweg nachbilden.

Für die Praxis heißt das: Denken Sie bei jeder unerklärten perioperativen Hypotonie, die auf Volumen und Katecholamine schlecht anspricht, an eine sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz, und messen Sie Natrium und Blutzucker mit. Bei Verdacht auf eine Krise geben Sie sofort Hydrocortison und einen Liter Kochsalzlösung über 30 Minuten und warten den Laborwert nicht ab; für Krankheitstage gilt eine Tagesdosis von mindestens 40 mg Hydrocortison.⁷ Für elektive Eingriffe unter bekannter Substitution werden 100 mg Hydrocortison zur Einleitung und 200 mg über 24 Stunden empfohlen.⁸ Erkennen Sie den Fehler daran, dass eine fortbestehende Hypotonie mit immer höheren Katecholamindosen behandelt wird, während die fehlende Steroidwirkung die Ursache ist.

Der transsphenoidale Eingriff verläuft an der Wasserbilanz häufig in drei Phasen. In den ersten ein bis zwei Tagen führt die gestörte Freisetzung zu einer Polyurie mit verdünntem Urin und steigendem Natrium. Danach werden die in den geschädigten Nervenendigungen gespeicherten Hormonmengen unkontrolliert frei, und es entsteht eine Phase der Antidiurese mit fallendem Natrium; sie erreicht ihr Tief meist um den siebten bis neunten Tag, also nach der Entlassung aus der unmittelbaren Überwachung. Erst danach zeigt sich, ob die Freisetzung sich erholt oder ein bleibender Mangel besteht. Eine Auswertung von 40 Studien mit 8 777 Patienten beziffert den vorübergehenden Arginin-Vasopressin-Mangel nach Hypophysenoperationen mit 17 Prozent und den bleibenden mit 3 Prozent.⁹

Die Hyponatriämie dieser Phase ist nicht die einzige mögliche Ursache eines Natriumabfalls. Zu unterscheiden sind das Syndrom der inadäquaten Antidiurese und der zerebrale Salzverlust, der vor allem nach Subarachnoidalblutung und Schädel-Hirn-Trauma auftritt. Die Unterscheidung entscheidet über die Behandlung, denn bei der Antidiurese wird Flüssigkeit beschränkt und beim Salzverlust Natrium und Volumen ersetzt. Geführt wird sie über Urinmenge, Urinosmolalität, Serumnatrium und Volumenstatus.

Für die Praxis heißt das: Kontrollieren Sie nach transsphenoidaler Operation das Natrium auch nach der Verlegung, mindestens am fünften und am achten Tag, und weisen Sie die Patientinnen und Patienten auf Kopfschmerz, Übelkeit und Verwirrtheit als Warnzeichen hin. Korrigieren Sie eine chronische Hyponatriämie langsam: Eine rasche Korrektur ging in einer Auswertung von 26 710 Patienten mit einem osmotischen Demyelinisierungssyndrom in 0,73 Prozent gegenüber 0,10 Prozent ohne rasche Korrektur einher.¹⁰ Und behandeln Sie unter Desmopressin die Wasserzufuhr mit, weil die Verdünnungshyponatriämie das Hauptrisiko dieser Therapie ist.⁵

Denken Sie die Hypophyse als zwei völlig verschiedene Organe in einer Kapsel. Der Vorderlappen ist eine echte Drüse, die auf hormonelle Befehle aus dem Pfortadersystem antwortet; er fällt allmählich und in einer Reihenfolge aus, und er lässt sich nur über Paare aus Steuer- und Endhormon beurteilen. Der Hinterlappen ist ein Nervenende mit Vorratslager; er fällt abrupt aus, seine Störung zeigt sich in der Bilanz und nicht im Hormonwert, und sein Ausfall ist bei erhaltenem Hypothalamus reversibel.

Aus dieser Zweiteilung folgt ein einfacher Arbeitsablauf. Bei jeder Erkrankung der Region stellen Sie zwei Fragen. Die erste lautet: Welche glandotrope Achse ist betroffen, und in welcher Reihenfolge? Sie beantworten sie mit Hormonpaaren und richten die Dringlichkeit an der Achse der Nebennierenrinde aus, weil nur sie akut über den Kreislauf entscheidet. Die zweite lautet: Wie steht die Wasserbilanz? Sie beantworten sie mit Urinmenge, Urinosmolalität, Serumnatrium und Volumenstatus und nicht mit einem Hormonwert.

Der Zeitfaktor kommt hinzu. Die glandotropen Achsen erholen sich langsam und brauchen Wochen bis Monate, die Vasopressinfreisetzung kann sich innerhalb von Tagen bis Wochen erholen und tut das in der Mehrzahl der Fälle. Wer das weiß, substituiert die Steroidachse ausreichend lange und die Desmopressintherapie so kurz wie möglich.

Was verändert die Anästhesie?

• Die Narkose beseitigt das Durstgefühl und den Zugang zu Wasser. Ein Arginin-Vasopressin-Mangel, der im Alltag durch Trinken kompensiert wird, führt intraoperativ innerhalb von Stunden zu Hypernatriämie und Hypovolämie.
• Bei der transsphenoidalen Operation sind Blutdruckführung, Beatmungsdruck und die Vermeidung von Husten und Pressen beim Erwachen wichtig, weil ein Anstieg des intrakraniellen Drucks die Liquorabdichtung gefährdet.
• Opioide und Kortikosteroide unterdrücken die Achsen von Hypothalamus und Hypophyse dosisabhängig. Unter hoher Dauertherapie in der Schmerz- und Palliativmedizin sind sekundäre Insuffizienz und Hypogonadismus zu bedenken.
• Schmerz, Übelkeit, Hypovolämie und positive Druckbeatmung steigern die Vasopressinfreisetzung. Zusammen mit hypotonen Infusionen ist das der übliche Weg zur postoperativen Hyponatriämie.
• Dopamin und Metoclopramid greifen in die Prolaktinregelung ein, Dopamin senkt außerdem Thyreotropin. Unter diesen Substanzen sind Hypophysenwerte nicht verwertbar.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Hypophysenapoplexie mit plötzlichem Kopfschmerz, Sehstörung und Kreislaufinstabilität: eine sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz, die sofort Hydrocortison braucht.
• Postpartale Hypophysennekrose mit ausbleibender Laktation als erstem Zeichen, oft Jahre vor der Diagnose.
• Polyurie nach Schädel-Hirn-Trauma oder neurochirurgischem Eingriff mit blassem Urin, niedriger Urinosmolalität und steigendem Natrium.
• Verzögerte Hyponatriämie um den siebten bis neunten Tag nach transsphenoidaler Operation, häufig nach der Verlegung und mit Kopfschmerz, Übelkeit und Verwirrtheit.
• Mäßige Hyperprolaktinämie bei Makroadenom durch Stieldruck, zusammen mit dem Ausfall der übrigen Achsen.
• Unerklärte Hypoglykämie und Hyponatriämie ohne Hyperkaliämie als Muster der sekundären, nicht der primären Nebennierenrindeninsuffizienz.

• Der Hinterlappen bilde Vasopressin und Oxytocin. Beide entstehen in den magnozellulären Kernen des Hypothalamus; der Hinterlappen ist nur Speicher und Abgabeort.
• Ein normales Thyreotropin schließe eine Hypothyreose aus. Bei zentraler Störung ist der Sollwert selbst verstellt; entscheidend ist das freie Thyroxin zusammen mit dem Thyreotropin.
• Bei Ausfall des Vorderlappens drohe eine Hyperkaliämie. Die Aldosteronbildung hängt vom Renin-Angiotensin-System ab und bleibt erhalten; typisch sind Hyponatriämie und Hypoglykämie ohne Hyperkaliämie.
• Ein Stieldruck senke das Prolaktin. Prolaktin wird durch Dopamin gehemmt, jede Unterbrechung des Wegs führt deshalb zu einem Anstieg.
• Nach der Polyurie sei die Gefahr vorbei. Die verzögerte Hyponatriämie folgt meist erst um den siebten bis neunten Tag und ist die häufigste Ursache einer Wiederaufnahme.

Merksätze

• Der Vorderlappen ist eine Drüse am Pfortaderblut, der Hinterlappen ein Nervenende mit Vorratslager. Beide fallen unterschiedlich aus und werden unterschiedlich beurteilt.
• Beurteilen Sie eine Achse nur als Paar: Hypophysenhormon und Endhormon gemeinsam, niemals der periphere Wert allein.
• Die Reihenfolge des Ausfalls lautet Wachstumshormon und Gonadotropine, dann Thyreotropin, zuletzt Corticotropin. Die gefährlichste Achse fällt am spätesten aus.
• Prolaktin wird gebremst, nicht getrieben. Deshalb steigt es bei Stieldruck und unter Dopaminantagonisten.
• Nach der Hypophysenoperation ist die zweite Woche gefährlicher als die erste: zuerst Polyurie, dann Hyponatriämie.

Aufgaben