Stressantwort, Operationsstress und ihre Dämpfung

Ein Patient wird für eine Kolonresektion geplant, ist stoffwechselgesund und verlässt den Operationssaal mit einem Blutzucker von 210 mg je Deziliter, einem Natrium von 132 mmol pro Liter und einer Urinausscheidung von 15 ml pro Stunde, obwohl er drei Liter Vollelektrolytlösung erhalten hat. Nichts davon ist ein Fehler, und nichts davon ist normal. Es ist die erwartbare Antwort des Körpers auf ein Gewebetrauma, und wer sie erwartet, behandelt sie anders: Er gibt nicht mehr Volumen gegen die Oligurie und nicht sofort Insulin gegen jeden Zuckerwert, sondern ordnet beides der Stressantwort zu und greift dort ein, wo es sich lohnt.

Der zweite Grund ist die Steuerbarkeit. Die Stressantwort ist keine Naturkonstante. Regionalanästhesie, ausreichende Analgesie, ein kleineres Zugangstrauma, kurze Nüchternheit und ein früher Kostaufbau greifen jeweils an einer definierten Stelle an und verändern das hormonelle Muster messbar. Welche dieser Maßnahmen daraus auch einen Vorteil für die Patientin oder den Patienten macht, ist eine getrennte Frage, und sie ist nicht für jede Maßnahme gleich gut beantwortet. Diese Unterscheidung zwischen einem messbaren Effekt auf ein Hormon und einem belegten Nutzen für einen Endpunkt ist der Kern dieser Einheit.

Ein Gewebetrauma löst zwei Antworten aus, die sich in ihrer Geschwindigkeit um Größenordnungen unterscheiden. Das erste Gleis ist neuronal. Nozizeptive Afferenzen aus dem Operationsgebiet erreichen über Hinterhorn und Hirnstamm den Hypothalamus, und von dort läuft die Antwort über präganglionäre sympathische Neurone. Noradrenalin wird an den Gefäßen und am Herzen unmittelbar frei, das Nebennierenmark schüttet zusätzlich Adrenalin in die Zirkulation. Wirkungen treten binnen Sekunden ein: Herzfrequenz und Kontraktilität steigen, die Widerstandsgefäße verengen sich, das venöse Reservoir wird mobilisiert, Glykogenolyse und Lipolyse beginnen. Die beteiligten Adrenozeptoren, ihre Signalwege und die autonomen Reflexe sind in der Kachel zu Erregung, Nerv, Muskel und autonomer Regulation ausführlich dargestellt; hier interessiert nur die Zeitkonstante von Sekunden und die Abklingdauer von Stunden.

Das zweite Gleis ist hormonell. Derselbe hypothalamische Reiz setzt das Corticotropin-Releasing-Hormon frei, verstärkt durch Vasopressin, und über Corticotropin steigt die Cortisolbildung in der Nebennierenrinde. Diese Achse ist im vorangehenden Unterkapitel im Einzelnen beschrieben. Entscheidend ist hier ihr Tempo: Weil Steroide nicht gespeichert werden und über die Transkription wirken, vergehen Minuten bis zur Freisetzung und Stunden bis zur vollen Wirkung. Die Achse ist deshalb nicht das Notfallsystem, sondern das System für die Stunden und Tage danach. Zugleich überschreibt der Stress den Tagesrhythmus vollständig.

Beide Gleise sind miteinander verschaltet und nicht unabhängig. Adrenalin fördert die Corticotropinfreisetzung, und Cortisol erhält umgekehrt die Ansprechbarkeit der Adrenozeptoren und steigert die Adrenalinbildung im Nebennierenmark. Erst diese Kopplung macht die Antwort belastbar: Der schnelle Arm überbrückt die Zeit, bis der langsame trägt, und der langsame hält den schnellen wirksam. Fällt einer der beiden aus, bricht die Antwort als Ganzes ein, was die katecholaminrefraktäre Hypotonie bei Cortisolmangel erklärt.

Praktisch heißt das: In den ersten Minuten nach der Inzision lesen Sie die Antwort an Herzfrequenz, Blutdruck und Pulsdruckvariation ab, nicht an einem Laborwert. Steigt der Blutdruck bei gleichbleibender Narkosetiefe kurz nach dem Hautschnitt, ist das kein Zeichen einer zu flachen Narkose allein, sondern der erwartete sympathoadrenale Reflex; die Antwort darauf ist ausreichende Analgesie und nicht allein ein höherer Hypnotikumsbedarf. Nach Stunden verschiebt sich die Beobachtung auf Blutzucker, Natrium und Urinausscheidung, weil nun der langsame Arm dominiert.

Der zeitliche Versatz der beteiligten Mediatoren ist die praktisch nützlichste Einzelinformation dieser Einheit, weil sich daraus ablesen lässt, welcher Befund zu welcher Stunde erwartbar ist. Die Katecholamine steigen mit dem Hautschnitt an, erreichen innerhalb von Minuten ihren Gipfel und fallen bei ausreichender Analgesie über Stunden zurück; sie folgen dem chirurgischen Reiz nahezu unmittelbar und schwanken mit ihm. Das Cortisol steigt 30 bis 60 Minuten nach der Inzision an und erreicht seinen Gipfel erst nach 4 bis 24 Stunden mit Werten über 500 bis 600 nmol je Liter.¹ Das Interleukin 6 als Leitzytokin der Akutphase folgt noch später, steigt über Stunden an und hält sich abhängig von der Größe des Gewebetraumas über ein bis mehrere Tage.

Aus diesem Versatz folgt eine einfache Leseregel. In der ersten Stunde nach der Inzision sind Kreislaufveränderungen zu erwarten und Laborveränderungen kaum. Am Ende des Eingriffs und in der ersten Nacht dominiert Cortisol mit Hyperglykämie, Wasserretention und verminderter Kaliumausscheidung. Am ersten und zweiten postoperativen Tag steht die Zytokinwirkung im Vordergrund, sichtbar als Anstieg des C-reaktiven Proteins, als Fieber ohne Infekt und als anhaltende Insulinresistenz. Eine Kurve, die aus diesem Muster ausbricht, verdient Aufmerksamkeit: Ein zweiter Anstieg von Fieber und Entzündungsmarkern am dritten oder vierten Tag ist nicht mehr Operationsstress, sondern der typische Zeitpunkt einer Komplikation.

Am Patienten nutzen Sie das so: Ordnen Sie einen Blutzucker von 190 mg je Deziliter sechs Stunden nach einer Laparotomie der Stressantwort zu und nicht einem unerkannten Diabetes; wiederholen Sie die Messung, statt sofort die Diagnose zu stellen. Erwarten Sie eine Oligurie in der ersten Nacht und prüfen Sie Vorlast und Perfusion, bevor Sie weitere Volumenboli geben. Und deuten Sie ein C-reaktives Protein am ersten Tag nicht als Infektionsbeweis, sondern vergleichen Sie den Verlauf über mehrere Tage.

Neben den beiden klassischen Achsen antwortet das verletzte Gewebe selbst. Aus geschädigten Zellen treten Moleküle aus, die von Rezeptoren der angeborenen Abwehr als Gefahrensignal erkannt werden, und Makrophagen, Monozyten und Endothelzellen beginnen Zytokine zu bilden. Führend sind der Tumornekrosefaktor und Interleukin 1 als frühe Botenstoffe sowie Interleukin 6, das die hepatische Akutphasereaktion mit Bildung von C-reaktivem Protein und Fibrinogen auslöst und zugleich die Achse über eine gesteigerte Freisetzung des Releasing-Hormons antreibt. Die Ausschüttung ist grob proportional zum Gewebetrauma, weshalb Zugangsweg, Operationsdauer und Blutverlust die Höhe der Antwort bestimmen. Die zelluläre Immunologie dieser Vorgänge ist in der Kachel zu Blut, Hämostase und Immunfunktion dargestellt.

Gleichzeitig läuft eine gegenregulatorische Welle mit Interleukin 10 und weiteren dämpfenden Mediatoren. Beide Wellen zusammen erklären die widersprüchliche Lage des Patienten nach großen Eingriffen: Er ist entzündlich aktiviert und gleichzeitig in seiner Abwehr geschwächt, was die Anfälligkeit für nosokomiale Infektionen in den Tagen nach einem großen Eingriff verständlich macht. Die dritte Ebene unterscheidet sich von den beiden Achsen in einem wichtigen Punkt: Sie kennt keine negative Rückkopplung auf einen Sollwert, sondern klingt erst ab, wenn der Reiz aufhört, also wenn das Gewebe heilt.

Für die Praxis ergibt sich daraus eine nützliche Erwartung: Fieber und ein Anstieg des C-reaktiven Proteins in den ersten 48 Stunden nach einem großen Eingriff sind ohne weitere Hinweise kein Grund für eine Antibiotikatherapie. Umgekehrt ist ein steigender Flüssigkeitsbedarf bei hohem Interleukin-6-Antrieb Ausdruck der erhöhten Endothelpermeabilität und wird nicht durch immer neue Volumenboli behoben, sondern durch Behandlung des Auslösers.

Alle drei Ebenen laufen auf dasselbe Ergebnis zu. Cortisol steigert die Gluconeogenese und den Abbau von Muskeleiweiß, Katecholamine und Glukagon fördern Glykogenolyse und Lipolyse, Zytokine verschlechtern die Signalübertragung hinter dem Insulinrezeptor. Das Ergebnis ist eine periphere Insulinresistenz bei gleichzeitig gesteigerter hepatischer Glucoseabgabe, also eine Hyperglykämie ohne Insulinmangel. Die Insulinresistenz betrifft nach großen Eingriffen bis zu 80 Prozent der Operierten und erreicht ihr Maximum nach 24 bis 48 Stunden.¹ Ihr Ausmaß ist keine Nebensache: Zusammen mit Eingriffsart und Blutverlust erklärt sie über 70 Prozent der Varianz der Verweildauer.²

Parallel läuft der Eiweißabbau. Die negative Stickstoffbilanz nach großen Eingriffen und in der kritischen Krankheit ist nicht durch Zufuhr allein aufzuheben, weil sie hormonell getrieben ist. Der Verlust betrifft vor allem die Skelettmuskulatur und ist schnell: Die Querschnittsfläche des geraden Oberschenkelmuskels ist bis Tag 10 um 17,7 Prozent vermindert, bei Multiorganversagen bereits an Tag 7 um 15,7 gegenüber 3,0 Prozent bei Einzelorganversagen.³ Genau hier liegt der Preis der Stressantwort: Das mobilisierte Eiweiß ist funktionstragendes Gewebe, und der Verlust bestimmt Entwöhnung von der Beatmung, Mobilisation und Rehabilitationsdauer.

Die Stresshyperglykämie hat zusätzlich eine prognostische Bedeutung, und zwar unabhängig von einem bekannten Diabetes. Aussagekräftiger als der absolute Zuckerwert ist das Verhältnis des akuten Wertes zum langfristigen Durchschnitt: In einer Metaanalyse aus 39 Kohorten mit 102 414 Patienten war eine erhöhte Stresshyperglykämie-Ratio mit einer Hazard Ratio von 1,59 für die Gesamtsterblichkeit verbunden.⁴ Der Umkehrschluss auf eine aggressive Therapie trägt allerdings nicht. Eine strenge Einstellung auf 80 bis 110 mg je Deziliter brachte gegenüber einem liberalen Vorgehen ab 215 mg je Deziliter bei 9 230 Patienten keinen Vorteil, die 90-Tage-Letalität lag bei 10,5 gegenüber 10,1 Prozent.⁵ Als Zielbereich gelten daher 140 bis 180 mg je Deziliter beim kritisch Kranken und 100 bis 180 mg je Deziliter sonst, mit Insulinbeginn ab 180 mg je Deziliter.⁶

Am Patienten bedeutet das: Messen Sie den Blutzucker nach großen Eingriffen regelhaft und nicht nur bei bekanntem Diabetes, und behandeln Sie nach Zielbereich statt nach Normwert. Erwarten Sie den höchsten Insulinbedarf am ersten und zweiten postoperativen Tag und rechnen Sie danach mit einem Rückgang, damit keine Hypoglykämie entsteht. Und deuten Sie einen hohen Aufnahmewert bei normalem Langzeitzucker als Schweregradmarker der Erkrankung, nicht als neu entdeckten Diabetes.

Die dritte typische Folge des Operationsstresses ist die Retention von Wasser und Salz. Vasopressin wird nicht nur durch einen Anstieg der Osmolalität oder einen Volumenverlust freigesetzt, sondern auch durch Schmerz, Angst, Übelkeit, positive Druckbeatmung und Opioide. Nach großen Eingriffen ist die Freisetzung deshalb regelhaft gesteigert und für ein bis mehrere Tage nicht mehr osmotisch geregelt. Die Folge ist eine verminderte Ausscheidung von freiem Wasser: Der Urin bleibt konzentriert, die Menge klein, und jede hypotone Infusion senkt das Serumnatrium. Die renale Umsetzung über die Sammelrohre wird in der Kachel zum inneren Milieu behandelt; hier zählt allein, dass der Reiz nicht osmotisch ist.

Aldosteron steigt über zwei Wege: über das Renin-Angiotensin-System, das auf jeden realen oder scheinbaren Volumenverlust anspringt, und über Corticotropin, das die Nebennierenrinde insgesamt antreibt. Die Folge sind Natriumretention, Kaliumausscheidung und ein positiver Wasserhaushalt. Zusammen mit der erhöhten Endothelpermeabilität durch Zytokine erklärt das das typische Bild nach großen Eingriffen: Gewichtszunahme, interstitielles Ödem und dennoch knappe Vorlast. In der kritischen Krankheit kann sich auch das Gegenteil einstellen: Bis zu ein Drittel der Patienten im septischen Schock weist einen relativen Vasopressinmangel auf, und Vasopressin wirkt dort katecholaminsparend, ohne die Sterblichkeit zu senken.⁷

Praktisch heißt das: Verwenden Sie perioperativ isotone Vollelektrolytlösungen und keine hypotonen Lösungen, weil eine gesteigerte Vasopressinwirkung jede Wasserzufuhr in eine Hyponatriämie verwandelt. Bewerten Sie eine Oligurie in den ersten 24 Stunden nicht allein über die Menge, sondern zusammen mit Vorlast, Perfusion und Kreatinin. Und rechnen Sie mit einer Hypokaliämie unter dem Aldosteronantrieb, gerade wenn parallel Katecholamine oder Insulin gegeben werden, die Kalium zusätzlich nach intrazellulär verschieben.

Die Stressantwort lässt sich an mehreren Stellen abschwächen, und die Stärke des Belegs unterscheidet sich erheblich. Am wirksamsten greift eine rückenmarknahe oder periphere Regionalanästhesie ein, weil sie die afferente Meldung aus dem Operationsgebiet unterbricht, bevor sie den Hypothalamus erreicht; Katecholamin- und Cortisolanstieg fallen dadurch deutlich geringer aus. Eine ausreichende Analgesie wirkt am gleichen Punkt, nur weniger vollständig. Ein minimalinvasiver Zugang senkt die dritte Ebene, weil weniger Gewebe geschädigt wird und damit weniger Zytokine freigesetzt werden. Kurze Nüchternheit und ein früher oraler Kostaufbau setzen an der metabolischen Seite an: Empfohlen werden 6 Stunden für feste Nahrung und 2 Stunden für klare Flüssigkeiten sowie ein früher Beginn der oralen Zufuhr, während die Kohlenhydratbeladung nur noch schwach empfohlen wird.⁸

Hier beginnt die notwendige Unterscheidung. Dass eine Maßnahme den Cortisolanstieg abschwächt, ist ein Befund über ein Hormon. Dass sie Komplikationen verringert oder die Verweildauer verkürzt, ist eine andere Aussage und verlangt eigene Studien. Für die kurze Nüchternheit und den frühen Kostaufbau ist die Empfehlung klar, für die Kohlenhydratbeladung ist sie deutlich schwächer geworden.⁸ Für die Ernährungstherapie gilt eine einfache Schwelle: Sie beginnt, wenn über mehr als fünf Tage keine orale Zufuhr möglich ist oder über mehr als sieben Tage weniger als 50 Prozent des Bedarfs aufgenommen werden.⁹ Und für die Blutzuckereinstellung gilt, dass eine engere Führung die Prognose nicht verbessert.⁵

Am Patienten setzen Sie das in eine Reihenfolge um: Planen Sie das Regionalverfahren dort, wo es die Afferenz des Operationsgebiets tatsächlich erfasst, und sorgen Sie vorher für Volumen und Vasopressor. Halten Sie die Nüchternheit kurz und lassen Sie klare Flüssigkeit bis zwei Stunden vor Beginn zu. Beginnen Sie den Kostaufbau, sobald es die Operation erlaubt, und zählen Sie die Tage ohne ausreichende Zufuhr mit, damit die Schwelle für eine Ernährungstherapie nicht unbemerkt überschritten wird.

Denken Sie die Stressantwort als ein Programm aus der Zeit vor der Medizin. Es ist auf eine Verletzung ausgelegt, die selbst heilen muss: Der Kreislauf wird zentralisiert, damit Blutverlust überlebt wird; Glucose wird aus Muskeleiweiß bereitgestellt, weil Nahrung nicht verfügbar ist; Wasser und Salz werden zurückgehalten, weil kein Trinken möglich ist; die Gerinnung wird gefördert, damit die Wunde verschließt. In dieser Lage ist jede einzelne Reaktion sinnvoll, und keine ist übertrieben.

Der Preis entsteht, weil die Voraussetzungen im Krankenhaus nicht mehr gelten. Blut wird ersetzt, Flüssigkeit infundiert, Nahrung angeboten und Schmerz behandelt. Das Programm läuft dennoch, und seine Bestandteile werden dadurch zum Problem: Aus sinnvoller Wasserretention wird eine Hyponatriämie, aus sinnvoller Glucosebereitstellung eine Hyperglykämie mit prognostischer Bedeutung, aus sinnvoller Eiweißmobilisation ein Muskelverlust, der die Entwöhnung von der Beatmung verzögert, aus sinnvoller Gerinnungsförderung ein Thromboserisiko.

Daraus folgt die klinische Haltung. Die Stressantwort wird nicht abgeschaltet, sondern auf das Maß begrenzt, das der Patient noch braucht. Dämpfen Sie den Antrieb, wo er unnötig ist, also Schmerz, Angst, Kälte, Hypovolämie, Übelkeit und ein zu großes Zugangstrauma. Lassen Sie den Teil intakt, der den Kreislauf trägt. Und behandeln Sie die Folgen, die trotzdem entstehen, nach Zielbereichen statt nach Normwerten, weil ein Normwert in dieser Lage kein physiologischer Zustand ist.

Was verändert die Anästhesie?

• Eine tiefe Allgemeinanästhesie dämpft die hormonelle Antwort weniger als eine gute Analgesie. Der entscheidende Hebel ist die Unterbrechung der nozizeptiven Afferenz, nicht die Bewusstlosigkeit.
• Opioide senken den sympathoadrenalen Antrieb, erhöhen aber die Vasopressinfreisetzung über Übelkeit und direkte Effekte; die Wasserretention wird dadurch nicht kleiner.
• Hypothermie ist ein eigener Stressreiz mit Katecholaminanstieg, Zittern und erhöhtem Sauerstoffverbrauch; die konsequente Wärmeerhaltung gehört deshalb zur Dämpfung der Stressantwort.¹⁰
• Positive Druckbeatmung, Volumenmangel und Übelkeit treiben Vasopressin unabhängig von der Osmolalität an; hypotone Infusionen sind in dieser Lage besonders gefährlich.
• Eine chronische Betablockade wird fortgeführt, eine Neueinstellung am Operationstag ist zu vermeiden, weil sie zwar den Infarkt vermindert, aber Sterblichkeit und Schlaganfall erhöht.^{11, 12}

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Postoperative Hyponatriämie am ersten Tag nach einem großen Eingriff, entstanden aus gesteigerter Vasopressinwirkung und hypotoner Flüssigkeitszufuhr.
• Oligurie in der ersten Nacht bei ausgeglichener Bilanz: Ausdruck der Aldosteron- und Vasopressinwirkung und kein Beweis eines Volumenmangels.
• Stresshyperglykämie beim Nichtdiabetiker nach Trauma, Herzinfarkt oder Sepsis, deren Höhe mit der Schwere der Erkrankung und mit der Sterblichkeit zusammenhängt.⁴
• Verbrennungskrankheit: Die Stressantwort ist hier über Wochen anhaltend, der Grundumsatz stark erhöht, und die Hochregulation der Acetylcholinrezeptoren verändert zusätzlich die Wirkung der Muskelrelaxanzien.¹³
• Polytrauma: Die Antwort addiert sich aus Gewebetrauma, Blutverlust, Hypothermie und Schmerz; jede Operation in dieser Phase ist ein zweiter Reiz auf ein bereits aktiviertes System.
• Sepsis: Hier ist die Zytokinebene führend, die Insulinresistenz ausgeprägt, und der Muskelverlust setzt bei Multiorganversagen besonders früh ein.³
• Palliative Situationen: Auch am Lebensende verursachen Schmerz, Angst und Atemnot eine volle Stressantwort; ihre Dämpfung ist hier ein Behandlungsziel für sich.

• Die Stressantwort sei eine Einheit. Sie besteht aus drei Ebenen mit völlig verschiedenen Zeitkonstanten: Sekunden für die Katecholamine, Stunden für Cortisol, Tage für die Zytokine.
• Eine Hyperglykämie nach der Operation beweise einen Diabetes. Sie ist der Regelfall nach großen Eingriffen und entsteht aus Insulinresistenz bei gesteigerter hepatischer Glucoseabgabe, nicht aus Insulinmangel.
• Oligurie nach großen Eingriffen bedeute Volumenmangel. Vasopressin und Aldosteron halten Wasser und Salz zurück; mehr Volumen füllt dann das Interstitium, ohne die Ausscheidung zu verbessern.
• Was ein Hormon senkt, verbessere auch die Prognose. Ein gedämpfter Cortisolanstieg ist ein Laborbefund. Der Nutzen für Komplikationen und Verweildauer ist eine eigene Frage und nicht für jede Maßnahme belegt.
• Mehr Eiweiß hebe den Katabolismus auf. Der Abbau ist hormonell getrieben; hohe Zufuhrmengen haben in randomisierten Studien keinen Vorteil gezeigt und waren in Untergruppen ungünstig.

Merksätze

• Sekunden für die Katecholamine, Stunden für Cortisol, Tage für die Zytokine. Welcher Befund erwartbar ist, hängt von der Stunde ab, in der Sie messen.
• Die Stressantwort ist auf eine Verletzung ohne Krankenhaus ausgelegt. Im Krankenhaus wird aus jeder ihrer sinnvollen Teilreaktionen ein behandelbares Problem.
• Der stärkste Hebel ist die Unterbrechung der Afferenz, nicht die Tiefe der Narkose.
• Vasopressin wird perioperativ nicht osmotisch gesteuert. Deshalb gehört keine hypotone Lösung in die perioperative Phase.
• Ein gedämpftes Hormon ist noch kein besserer Verlauf. Trennen Sie den messbaren Effekt vom belegten Nutzen.

Aufgaben