Die Leber als Stoffwechselorgan

Ein 61-jähriger Mann mit äthyltoxischer Leberzirrhose wird wegen einer eingeklemmten Nabelhernie notfallmäßig operiert. Die Einleitung verläuft unauffällig, doch nach 3 mg Midazolam und einer üblichen Opioiddosis wacht er am Ende der Operation erst nach mehr als einer Stunde auf, entwickelt im Aufwachraum eine Hypoglykämie und ist am nächsten Morgen desorientiert und verlangsamt. Sein Laktat liegt bei 3,4 mmol pro Liter, obwohl Blutdruck und Rekapillarisierungszeit normal sind. Keiner dieser Befunde ist rätselhaft. Die Leber baut Midazolam über ein Enzym ab, dessen Aktivität in der Zirrhose deutlich vermindert ist; sie hält in der Nüchternphase den Blutzucker, wofür ihr die Glykogenreserve fehlt; sie verwertet den größten Teil des täglich gebildeten Laktats und entgiftet den Ammoniak aus dem Darm. Fällt ihre Funktion aus, verändern sich Laborwerte und Arzneimittelwirkungen, lange bevor ein Ikterus auffällt.

Für die Anästhesie ist die Leber deshalb in doppelter Weise wichtig. Sie ist ein Organ, dessen Durchblutung Sie mit jeder Narkose, jeder Beatmung mit positivem Druck und jedem Pneumoperitoneum verändern, und sie ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für die meisten Hypnotika, Opioide und Lokalanästhetika. Diese Einheit ordnet die Stoffwechselleistungen der Leber so, dass Sie aus einem Laborbefund und aus der Pharmakologie einer Substanz vorhersagen können, was bei eingeschränkter Leberfunktion geschieht. Die Galle und der enterohepatische Kreislauf stehen im vorangehenden Unterkapitel dieser Kachel, die hormonelle Steuerung des Glucosestoffwechsels in der Kachel zu Stress, Hormonen und metabolischer Regulation.

Die Leber macht nur etwa 2,5 Prozent des Körpergewichts aus, erhält aber fast ein Viertel des Herzzeitvolumens. Dieser Zufluss kommt aus zwei Quellen: 75 bis 80 Prozent strömen über die Pfortader aus Magen, Darm, Milz und Pankreas zu, etwa 25 Prozent über die Leberarterie; weil das Pfortaderblut bereits einmal Kapillaren durchlaufen hat, liefern beide Gefäße trotzdem jeweils etwa die Hälfte des Sauerstoffs.¹ Beide Ströme vereinigen sich in den Sinusoiden, weiten Kapillaren mit gefenstertem Endothel ohne geschlossene Basalmembran, durch die das Plasma unmittelbar an die Oberfläche der Leberzellen gelangt. Das Blut fließt von den Periportalfeldern zur Zentralvene und verlässt die Leber über die Lebervenen in die untere Hohlvene.

Aus dieser Flussrichtung folgt die Zonierung des Leberläppchens. Die periportale Zone erhält das sauerstoffreichste Blut und betreibt die sauerstoffaufwendigen Prozesse, vor allem Gluconeogenese, Harnstoffsynthese und Fettsäureoxidation. Die perivenöse Zone um die Zentralvene arbeitet mit dem geringsten Sauerstoffangebot; hier liegen Glykolyse, Lipogenese, die Glutaminsynthese und ein großer Teil der Cytochrom-P450-Enzyme. Deshalb schädigen Hypoxie, Stauung und bestimmte Medikamente zuerst die Zone um die Zentralvene; das Bild der zentrilobulären Nekrose nach Schock oder nach Paracetamolvergiftung hat hier seine Ursache.

Die beiden Zuflüsse sind unterschiedlich geregelt. Die Pfortader ist ein Niederdrucksystem ohne eigene Autoregulation; ihr Fluss ist schlicht das, was aus dem Splanchnikusgebiet abfließt, und hängt damit an der Darmdurchblutung und am Herzzeitvolumen. Die Leberarterie dagegen passt sich an, und zwar nicht in erster Linie an den eigenen Druck, sondern an den Pfortaderfluss. Diese hepatische arterielle Pufferantwort beruht auf Adenosin, das in einem kleinen Raum um die Portalfelder fortlaufend gebildet und vom Pfortaderblut ausgewaschen wird. Sinkt der Pfortaderfluss, bleibt mehr Adenosin liegen, die Arteriolen erweitern sich, und die Leberarterie gleicht 25 bis 60 Prozent des Ausfalls aus.¹ Die Pufferung wirkt nur in eine Richtung: Ein verminderter arterieller Zufluss wird von der Pfortader nicht kompensiert.

Zusätzlich ist das Splanchnikusgebiet ein Blutspeicher. Die Venen von Darm und Leber enthalten einen erheblichen Teil des Blutvolumens, und eine sympathische Venokonstriktion kann ihn bei Blutverlust rasch in den Kreislauf verschieben. Im Schock wird diese Reserve früh verbraucht, und die Leber gerät dann in eine doppelte Klemme: weniger Pfortaderblut und eine Arterie, die unter Vasokonstriktion und Hypotonie ihre Pufferung nicht mehr leisten kann.

Für die Praxis heißt das: Die Leber ist kein autoreguliertes Organ wie Gehirn oder Niere. Alles, was das Herzzeitvolumen oder den Abfluss aus dem Splanchnikusgebiet vermindert, vermindert auch die Leberdurchblutung, also Hypovolämie, hohe Beatmungsdrücke, ein Pneumoperitoneum und ein hoher Druck in den Lebervenen durch Rechtsherzversagen oder Volumenüberladung. Achten Sie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion auf ein ausreichendes Herzzeitvolumen und einen niedrigen zentralvenösen Druck, und denken Sie bei steigenden Transaminasen nach einer Phase der Hypotonie oder Stauung zuerst an eine ischämische oder kongestive Schädigung und nicht an ein Medikament.

Die Leber ist das einzige Organ, das in nennenswertem Umfang Glucose ins Blut abgeben kann, und sie tut das über zwei Wege. Kurzfristig spaltet sie ihr Glykogen; die Muskulatur besitzt zwar mehr Glykogen, kann es aber mangels Glucose-6-Phosphatase nur selbst verbrauchen. Längerfristig bildet sie Glucose neu, aus Laktat, Glycerin und Aminosäuren, unterstützt von der Nierenrinde. Nach einer Mahlzeit kehrt sich die Richtung um: Glucose strömt über die Pfortader in hoher Konzentration ein, wird über einen Transporter mit hoher Kapazität und eine Glucokinase mit niedriger Affinität proportional zum Angebot aufgenommen und als Glykogen gespeichert. Die Leber sieht dabei als erstes Organ das Insulin und das Glucagon aus dem Pankreas, und zwar in einer Konzentration, die ein Mehrfaches der systemischen beträgt. Die hormonelle Steuerung dieses Wechsels ist in der Einheit Insulin, Glucagon und Glucosehomöostase der Kachel 07 dargestellt.

Weniger bekannt ist die Rolle der Leber als Laktatsenke. Laktat ist kein Abfallprodukt, sondern ein fortlaufend gebildeter Brennstoff und die wichtigste Vorstufe der Gluconeogenese.² In Ruhe entstehen täglich etwa 20 mmol je Kilogramm, gebildet vor allem in Muskel, Haut, Erythrozyten und Darm; die Leberzellen sind der Hauptort der Aufnahme, die Nieren tragen etwa 30 Prozent zum Umsatz bei.³ Die Leber wandelt Laktat zu Pyruvat um und baut daraus entweder Glucose, die wieder an die Peripherie geht, oder oxidiert es. Dieser Kreislauf zwischen Peripherie und Leber verbraucht Energie und Sauerstoff in der periportalen Zone, und genau deshalb fällt die Laktatclearance bei Minderdurchblutung und bei Leberversagen als eine der ersten Leistungen aus.

Der Laktatspiegel ist die Differenz aus Bildung und Verwertung, und beide Seiten können sich ändern. Bei stabilen septischen Patienten mit mäßig erhöhtem Laktat zeigte eine Belastungsuntersuchung eine normale Bildung, aber eine auf etwa die Hälfte verminderte Clearance, 473 gegenüber 1 002 ml je Kilogramm und Stunde, und der Laktatspiegel hing eng am Kehrwert der Clearance.⁴ Auf der Bildungsseite steigern Katecholamine über Beta-2-Rezeptoren die Natrium-Kalium-Pumpe und damit die Glykolyse, ohne dass ein Sauerstoffmangel vorliegt.³ Ein erhöhtes Laktat ist deshalb ein Hinweis auf Belastung, aber kein Beweis für eine Gewebehypoxie, und die Sepsisleitlinie empfiehlt seine Messung nur noch schwach.⁵

Im akuten Leberversagen kommen beide Mechanismen zusammen. Die Bildung ist gesteigert, die Verwertung durch die kranke Leber vermindert, und ein hohes Laktat ist dort ein ungünstiger Prognosemarker. Gleichzeitig verliert die Leber ihre Fähigkeit, Glucose bereitzustellen; bei hyperakutem Verlauf wird deshalb eine Glucosekontrolle alle 2 Stunden empfohlen.⁶ Bei der Zirrhose ist die Glykogenreserve klein, und schon eine Nacht ohne Nahrung führt zu einem Stoffwechsel, der beim Gesunden erst nach mehreren Fastentagen einsetzt.

Am Patienten heißt das: Messen Sie bei jedem Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung perioperativ engmaschig den Blutzucker, besonders während Nüchternheit, nach großen Resektionen und bei Sepsis, und führen Sie Glucose kontinuierlich zu, statt auf die Hypoglykämie zu warten. Deuten Sie ein erhöhtes Laktat bei Leberkranken nicht reflexhaft als Volumenmangel; prüfen Sie Perfusion, Rekapillarisierung und Kreislauf, und wenn diese unauffällig sind, ist die verminderte Clearance die wahrscheinlichere Erklärung. Die in einer balancierten Vollelektrolytlösung enthaltene Laktatmenge ist gemessen an der endogenen Tagesbildung klein und nur bei schwerem Leberversagen überhaupt ein Gesichtspunkt.

Im Fettstoffwechsel ist die Leber Verteiler und Wandler. Sie nimmt freie Fettsäuren aus dem Fettgewebe und die Reste der Chylomikronen aus dem Darm auf, baut Fettsäuren in den Mitochondrien durch Beta-Oxidation ab und verpackt überschüssige Triglyceride mit Apolipoproteinen zu Lipoproteinen sehr niedriger Dichte, die sie ins Blut abgibt. Übersteigt das Angebot die Exportleistung, lagert sich Fett in der Leberzelle ab; das ist der gemeinsame Endpunkt von Alkohol, Überernährung, Insulinresistenz und länger dauernder parenteraler Ernährung mit hohem Glucoseanteil. Im Fasten und bei Insulinmangel entsteht aus dem Acetyl-Coenzym A der Fettsäureoxidation Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat. Diese Ketonkörper bildet nur die Leber, und sie verbraucht sie selbst nicht, weil ihr das Enzym für die Aktivierung fehlt; sie liefert sie an Gehirn, Herz und Muskulatur, was in der Einheit zu Fasten und Ernährung ausgeführt wird.

Im Eiweißstoffwechsel bildet die Leber fast alle Plasmaproteine und baut Aminosäuren ab. Die Aminogruppen werden durch Transaminierung auf Glutamat übertragen und als Ammoniak frei, das in hoher Konzentration neurotoxisch ist. Die Leber entsorgt es über zwei hintereinander geschaltete Systeme, die ihrer Zonierung folgen. In der periportalen Zone arbeitet der Harnstoffzyklus mit hoher Kapazität, aber niedriger Affinität; er wandelt den größten Teil des Ammoniaks in Harnstoff um, der über die Niere ausgeschieden wird. Was ihm entgeht, fängt in der perivenösen Zone die Glutaminsynthetase mit hoher Affinität ab. Weil die Harnstoffsynthese Bikarbonat verbraucht, ist sie zugleich Teil der Säure-Basen-Regulation, was in der Kachel zum inneren Milieu dargestellt ist.

Bei Zirrhose versagt diese Entgiftung aus zwei Gründen. Die Zahl der funktionierenden Leberzellen ist vermindert, und portosystemische Kollateralen leiten Pfortaderblut an der Leber vorbei direkt in den großen Kreislauf. Ammoniak gelangt dann ins Gehirn, wo die Astrozyten es mit ihrer eigenen Glutaminsynthetase binden; das entstehende Glutamin wirkt in der Zelle osmotisch, die Astrozyten schwellen, und Neurotransmission und Energiestoffwechsel geraten durcheinander. So entsteht die hepatische Enzephalopathie, deren Schweregrad von einer nur testpsychologisch fassbaren Verlangsamung bis zum Koma reicht. Im akuten Leberversagen kann dieselbe Astrozytenschwellung ein Hirnödem mit Hirndrucksteigerung erzeugen; zur Sedierung wird dort Propofol empfohlen, weil es den zerebralen Stoffwechsel senkt.⁶

Mehrere perioperative Umstände steigern die Ammoniaklast. Eine obere gastrointestinale Blutung ist eine große Eiweißmahlzeit, die im Darm zu Ammoniak abgebaut wird. Eine Hypokaliämie steigert die renale Ammoniakbildung, eine Alkalose verschiebt das Gleichgewicht vom geladenen Ammonium zum membrangängigen Ammoniak, und eine Obstipation verlängert die Zeit, in der Darmbakterien Ammoniak bilden. Katabolismus, Infektion und Hypovolämie tun ein Übriges, und Benzodiazepine und Opioide verstärken die zentrale Dämpfung.

Übersetzt in die Praxis: Wenn ein Patient mit Zirrhose nach einer Operation verwirrt oder schläfrig wird, suchen Sie systematisch nach den Auslösern, bevor Sie den Befund der Narkose zuschreiben: Blutung, Infektion, Hypokaliämie, Alkalose, Hypoglykämie, Obstipation und sedierende Medikamente. Vermeiden Sie Benzodiazepine, halten Sie das Kalium im Normbereich, korrigieren Sie eine Alkalose und beginnen Sie früh mit dem Abführen. Ein einzelner Ammoniakwert ist für die Diagnose weniger hilfreich als dieser Blick auf die Auslöser, weil er schlecht mit dem klinischen Schweregrad übereinstimmt.

Die Leber ist der einzige Bildungsort des Albumins, des mengenmäßig wichtigsten Plasmaproteins. Es trägt den größten Teil des kolloidosmotischen Drucks und bindet Bilirubin, Fettsäuren, Calcium und zahlreiche Arzneimittel. Albumin hat eine Halbwertszeit von rund drei Wochen und reagiert deshalb nur träge auf eine akute Verschlechterung der Leberfunktion. Außerdem ist es ein negatives Akutphaseprotein: Entzündung senkt seine Bildung und steigert zugleich seinen Übertritt ins Interstitium. Ein niedriges Albumin beim Intensivpatienten ist deshalb häufiger Ausdruck von Entzündung und Kapillarleck als von Leberversagen. Für Anästhetika mit hoher Albuminbindung bedeutet ein niedriger Spiegel einen höheren freien und damit wirksamen Anteil, was in der nächsten Lektion bei den Substanzen mit niedriger Extraktion bedeutsam wird.

Die Leber bildet fast alle Gerinnungsfaktoren, darunter Fibrinogen, die Faktoren II, V, VII, IX, X und XI, sowie die Hemmstoffe Antithrombin, Protein C und Protein S und das Plasminogen. Die Faktoren II, VII, IX und X sowie Protein C und S brauchen für ihre Aktivierung Vitamin K. Faktor VII hat die kürzeste Halbwertszeit von wenigen Stunden, weshalb der Quick-Wert oder die INR im akuten Leberversagen als erster Laborwert entgleist und als Maß der aktuellen Syntheseleistung gilt; eine INR über 1,5 gehört zur Definition des akuten Leberversagens.⁶ Faktor VIII wird überwiegend im Endothel gebildet und ist bei Leberkrankheit normal oder erhöht, der Willebrand-Faktor steigt ebenfalls. Auch das Thrombopoetin stammt aus der Leber, und zusammen mit der Milzvergrößerung erklärt sein Mangel die Thrombozytopenie der Zirrhose.

Daraus folgt eine für die Klinik zentrale Einsicht. Weil die Leber pro- und antikoagulatorische Faktoren gleichermaßen verliert, ist die Hämostase bei stabiler Zirrhose neu austariert und nicht einfach vermindert. Die INR misst nur die prokoagulatorische Seite eines Plasmas ohne Thrombozyten und ohne Endothel und überschätzt deshalb die Blutungsneigung; gleichzeitig haben diese Patienten ein erhöhtes Thromboserisiko, etwa in der Pfortader. Die Gerinnungsphysiologie im Einzelnen steht in der Kachel zu Blut, Hämostase und Immunfunktion.

Eine dritte Syntheseleistung betrifft die Anästhesie unmittelbar: Die Leber bildet die Plasmacholinesterase, auch Butyrylcholinesterase genannt. Sie spaltet Succinylcholin, Mivacurium und die Lokalanästhetika vom Estertyp. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist ihre Aktivität vermindert, und die Wirkung dieser Substanzen verlängert sich; die Verlängerung ist beim Succinylcholin meist klinisch gering, beim Mivacurium dagegen oft deutlich. Ähnlich stammen Angiotensinogen, die Transportproteine für Hormone und Eisen, das C-reaktive Protein und der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor aus der Leber.

Praktisch bedeutet das: Beurteilen Sie die Gerinnung bei Zirrhose nicht allein nach der INR. Vor einem Eingriff zählen die Thrombozytenzahl, das Fibrinogen und, wo verfügbar, ein viskoelastischer Test mehr als die INR, und eine Plasmagabe nur zur Korrektur des Laborwerts erhöht vor allem Volumen und Pfortaderdruck. Rechnen Sie bei niedriger Cholinesterase mit einer verlängerten Wirkung von Mivacurium und prüfen Sie jede Relaxation quantitativ. Und lesen Sie ein niedriges Albumin beim septischen Patienten als Entzündungszeichen, nicht als Leberbefund.

Die meisten Anästhetika sind lipophil, sonst würden sie die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Genau diese Eigenschaft verhindert ihre Ausscheidung über die Niere, denn was fettlöslich ist, wird im Tubulus rückresorbiert. Die Leber macht solche Stoffe in zwei Schritten wasserlöslich. In Phase I fügen vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse eine reaktive Gruppe ein; das Produkt kann unwirksam, wirksam oder sogar toxisch sein. In Phase II wird an diese Gruppe ein stark polares Molekül gekoppelt, vor allem Glucuronsäure, daneben Sulfat, Acetat, Glycin oder Glutathion. Die Konjugate verlassen die Leberzelle über Transporter in die Galle oder ins Blut und werden dann über die Niere ausgeschieden.

Die Beispiele aus der Anästhesie zeigen die Bandbreite. Midazolam, Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil werden überwiegend über das Enzym CYP3A abgebaut. Morphin wird glucuronidiert, und eines seiner Glucuronide ist selbst wirksam und wird renal ausgeschieden, weshalb Morphin bei Niereninsuffizienz kumuliert. Paracetamol wird überwiegend konjugiert; ein kleiner Anteil wird über Phase I zu einem reaktiven Zwischenprodukt, das Glutathion entgiftet, und wenn Glutathion erschöpft ist, etwa im Fasten, bei Mangelernährung oder nach Überdosis, schädigt es die perivenöse Zone. Remifentanil, Esmolol und Cisatracurium werden dagegen organunabhängig durch Esterasen im Blut oder durch spontanen Zerfall abgebaut und sind deshalb bei Leberversagen gut steuerbar.

Wie rasch die Leber einen Stoff aus dem Blut entfernt, beschreibt die hepatische Clearance. Sie ist das Produkt aus Leberblutfluss und Extraktionsrate, also dem Anteil des Stoffes, der bei einer einzigen Passage entfernt wird. Aus diesem Produkt folgen zwei Grenzfälle, die Sie für jede Substanz kennen sollten. Bei hoher Extraktion entfernt die Leber fast alles, was ankommt; die Clearance wird dann vom Blutfluss bestimmt, und Enzymaktivität oder Proteinbindung spielen kaum eine Rolle. Bei niedriger Extraktion entfernt die Leber nur einen kleinen Teil; die Clearance wird dann von der Enzymkapazität und vom freien Anteil bestimmt, und der Blutfluss ist fast gleichgültig. Eine Untersuchung an Patienten mit Zirrhose legt die Grenzen bei etwa 70 Prozent für die flussbestimmte und bis etwa 30 Prozent für die enzymbestimmte Clearance.⁷

Die Zirrhose trifft beide Klassen, aber unterschiedlich. Sie vermindert den effektiven Leberblutfluss durch intrahepatischen Widerstand und portosystemische Kollateralen und damit die Clearance der hoch extrahierten Stoffe. Sie vermindert zugleich die Enzymaktivität, und zwar nicht gleichmäßig: In der genannten Untersuchung sanken die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A um 66, 47, 92, 73 und 43 Prozent, während CYP2C9 unverändert blieb; die Eliminationsrate von Midazolam war bei Child-Pugh-Klasse C um 60 Prozent vermindert.⁷ Die Glucuronidierung bleibt dagegen lange vergleichsweise gut erhalten. Hinzu kommt für oral gegebene Stoffe mit hoher Extraktion ein Wegfall des ersten Leberdurchgangs, weil das Pfortaderblut über Kollateralen an der Leber vorbeifließt; ihre Bioverfügbarkeit kann dann auf ein Vielfaches steigen.

Am Patienten heißt das: Fragen Sie bei jeder Substanz, welche der beiden Größen ihre Clearance begrenzt. Bei Lidocain als Dauerinfusion, bei Propofol in hoher Dosis und bei Opioiden mit hoher Extraktion ist das der Blutfluss, und eine Narkose, eine Herzinsuffizienz oder ein Schock vermindern die Clearance auch ohne Lebererkrankung. Bei Patienten mit Zirrhose titrieren Sie nach Wirkung, bevorzugen Sie organunabhängig abgebaute Substanzen und vermeiden Sie Wiederholungsdosen von Midazolam. Beachten Sie das oft vergrößerte Verteilungsvolumen durch Aszites und Ödeme: Die Initialdosis eines hydrophilen Muskelrelaxans muss dann eher höher sein, während die Wirkdauer länger wird. Die pharmakokinetischen Modelle im Einzelnen behandelt die Einheit Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und zielgesteuerte Infusion (TCI) im Modul Allgemeinanästhesie.

Physiologisch sind zwei Formen des Leberversagens zu trennen. Das akute Leberversagen trifft eine zuvor gesunde Leber und ist definiert durch eine Gerinnungsstörung, meist mit einer INR über 1,5, eine hepatische Enzephalopathie und das Fehlen einer vorbestehenden Lebererkrankung. Nach dem Abstand zwischen Ikterus und Enzephalopathie wird ein hyperakuter Verlauf bis 7 Tage, ein akuter von 8 bis 28 Tagen und ein subakuter von 5 bis 12 Wochen unterschieden.⁶ Je rascher der Verlauf, desto ausgeprägter sind Hirnödem, Hypoglykämie und Laktatanstieg, desto größer ist aber auch die Chance einer Regeneration. Das Kreislaufbild ähnelt der Sepsis, mit niedrigem Gefäßwiderstand, hohem Herzzeitvolumen und Vasopressorbedarf.

Die Zirrhose ist dagegen ein chronischer Umbau mit Fibrose, Knoten und einem erhöhten Widerstand gegen den Pfortaderfluss. Ihre physiologischen Folgen gehen weit über die Leber hinaus. Der portale Hochdruck öffnet Kollateralen und erzeugt Varizen und Aszites. Im Splanchnikusgebiet entsteht eine Vasodilatation durch Stickstoffmonoxid und andere Mediatoren, der systemische Widerstand sinkt, das Herzzeitvolumen steigt, und der Körper aktiviert das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und Vasopressin, als wäre er hypovoläm. Daraus erklären sich Natriumretention, Verdünnungshyponatriämie, die Nierenfunktionsstörung bis zum hepatorenalen Syndrom und die Neigung zu ausgeprägter Hypotonie nach Narkoseeinleitung. Die Herzfunktion kann trotz hohem Auswurf unter Belastung eingeschränkt sein.

Zur Einschätzung der Schwere dienen zwei Messgrößen. Die Child-Pugh-Klassifikation vergibt Punkte für Bilirubin, Albumin, INR, Aszites und Enzephalopathie und ordnet in die Klassen A, B und C. Sie ist am Bett rasch erhoben, enthält aber mit Aszites und Enzephalopathie zwei subjektive Merkmale und kennt für jeden Laborwert nur wenige Stufen. Das MELD errechnet sich stufenlos aus Bilirubin, Kreatinin und INR. In der Ursprungsarbeit sagte es die Sterblichkeit nach drei Monaten bei stationären Patienten mit einer C-Statistik von 0,87 und bei ambulanten mit 0,80 voraus, und klinische Komplikationen wie Varizenblutung, Aszites oder spontane bakterielle Peritonitis verbesserten die Vorhersage kaum.⁸ Das Kreatinin bildet dabei die Kreislaufsituation der Zirrhose ab und nicht nur die Niere. Die dritte Fassung ergänzt Natrium, Albumin und das weibliche Geschlecht und erreicht eine C-Statistik von 0,869 gegenüber 0,862 für die Fassung mit Natrium.⁹ Die Ergänzung um das Geschlecht gleicht aus, dass Frauen bei gleicher Nierenfunktion ein niedrigeres Kreatinin haben.

Für die perioperative Risikoabschätzung ist das MELD der besser untersuchte Wert. In einer Kohorte von 772 Patienten mit Zirrhose und großer Operation sagten nur das MELD, die ASA-Klasse und das Alter die Sterblichkeit voraus; die 30-Tage-Sterblichkeit stieg von 5,7 Prozent bei einem MELD unter 8 auf über 50 Prozent bei einem MELD über 20.¹⁰ Ein Notfalleingriff, ein Eingriff am Bauch oder am Herzen und ein aktiver Infekt verschärfen das Risiko zusätzlich.

Am Patienten heißt das: Berechnen Sie vor jedem elektiven Eingriff bei Zirrhose das MELD und dokumentieren Sie zusätzlich die Child-Pugh-Klasse, und besprechen Sie bei hohem MELD mit dem operativen Fach, ob der Eingriff aufgeschoben, verkleinert oder an einem Zentrum mit Lebertransplantation durchgeführt werden sollte. Erkennen Sie ein akutes Leberversagen an der Kombination aus neuer Gerinnungsstörung und Bewusstseinsänderung bei bisher Lebergesunden und verlegen Sie früh. Den Fehler erkennen Sie daran, dass eine Bewusstseinsstörung beim Leberkranken ohne Suche nach Blutung, Infektion, Elektrolytstörung und Hypoglykämie allein der Grundkrankheit zugeschrieben wird.

Stellen Sie sich die Leber als ein Klärwerk vor, das zwischen Darm und großem Kreislauf geschaltet ist. Durch das Werk fließt ein Strom aus zwei Zuläufen, und in ihm arbeiten Filter mit einer bestimmten Kapazität. Wie viel eines Stoffes das Werk entfernt, hängt davon ab, welcher der beiden Faktoren knapp ist. Für Stoffe, die von den Filtern fast vollständig herausgeholt werden, ist der Durchfluss der Engpass; wird der Strom gedrosselt, sinkt die Reinigungsleistung sofort, auch wenn jeder Filter intakt ist. Für Stoffe, die die Filter nur zu einem kleinen Teil erfassen, ist die Filterleistung der Engpass; ein stärkerer Strom ändert daran wenig, ein Verlust an Filtern dagegen alles.

Dasselbe Bild gilt für die Stoffwechselleistungen. Laktat, Ammoniak und Glucose sind die Stoffe, die das Werk laufend umsetzt, und die Zonierung ist die Anordnung der Filter entlang des Stroms: vorn, wo der Sauerstoff reichlich ist, die aufwendigen Prozesse, hinten die Auffangbecken mit hoher Affinität. Fällt der Strom ab, leiden zuerst die hinteren Abschnitte; fällt ein Teil der Filter aus, versagen die Prozesse mit der geringsten Reserve, zuerst die Glucosebereitstellung und die Ammoniakentgiftung, später Albumin und Gerinnung.

Ein Umgehungskanal vervollständigt das Modell. Bei Zirrhose fließt ein Teil des Darmblutes an der Leber vorbei, als hätte das Klärwerk einen Überlauf. Was dieser Anteil mitbringt, erreicht den großen Kreislauf ungeklärt: Ammoniak, Bakterienprodukte und oral gegebene Medikamente mit hoher Extraktion. Diese drei Größen, Strom, Filter und Überlauf, erklären fast jede Veränderung der Leberfunktion, die Sie perioperativ sehen.

Was verändert die Anästhesie?

• Allgemein- und hohe Regionalanästhesie senken Blutdruck und Herzzeitvolumen und damit den Pfortaderfluss; die Leberarterie gleicht nur einen Teil aus, und eine Hypotonie lässt auch die Pufferung versagen.¹ Die heute verwendeten Inhalationsanästhetika erhalten die Pufferantwort weitgehend.
• Beatmung mit positivem Druck, hoher PEEP und ein Pneumoperitoneum erhöhen den Druck in den Lebervenen oder mindern den Zufluss aus dem Splanchnikusgebiet; beides vermindert die Clearance der hoch extrahierten Substanzen.
• Bei Zirrhose sind Midazolam und andere CYP3A-Substrate deutlich verlängert wirksam, während Remifentanil und Cisatracurium organunabhängig abgebaut werden.⁷
• Die verminderte Cholinesterase verlängert Mivacurium und Esterlokalanästhetika; ein vergrößertes Verteilungsvolumen erfordert höhere Initialdosen hydrophiler Relaxanzien bei längerer Wirkdauer.
• Die vasodilatierte Kreislaufsituation der Zirrhose führt nach Einleitung zu ausgeprägter Hypotonie mit oft schlechtem Ansprechen auf Katecholamine; Vasopressin und Terlipressin wirken über einen anderen Signalweg.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Verzögertes Erwachen nach Benzodiazepinen und Opioiden bei Zirrhose oder bei niedrigem Herzzeitvolumen, ohne dass die Dosis ungewöhnlich war.
• Hypoglykämie während Nüchternheit, nach großer Leberresektion und im akuten Leberversagen, bei dem eine Glucosekontrolle alle 2 Stunden empfohlen wird.⁶
• Hyperlaktatämie ohne Perfusionsstörung bei Leberkranken und in der Sepsis, weil die Clearance vermindert und nicht die Bildung gesteigert ist.⁴
• Hepatische Enzephalopathie nach oberer gastrointestinaler Blutung, Infektion, Hypokaliämie, Alkalose oder sedierenden Medikamenten.
• Transaminasenanstieg ein bis zwei Tage nach Hypotonie, Schock oder schwerer Rechtsherzstauung als ischämische oder kongestive Leberschädigung.
• Palliative Situationen bei fortgeschrittener Zirrhose oder Lebermetastasierung, in denen Opioide und Sedativa langsamer abgebaut werden und niedrig dosiert, mit längeren Abständen und nach Wirkung titriert werden.

• Die Leberdurchblutung sei autoreguliert wie die des Gehirns. Die Pfortader hat keine Autoregulation; nur die Leberarterie puffert einen Teil eines verminderten Pfortaderflusses, und das nur in eine Richtung.
• Ein erhöhtes Laktat beweise eine Gewebehypoxie. Laktat ist die Differenz aus Bildung und Clearance; bei Leberkranken und in der Sepsis ist häufig die Clearance vermindert.
• Eine erhöhte INR bei Zirrhose zeige eine Blutungsneigung zuverlässig an. Die Hämostase ist neu austariert, weil auch Antithrombin, Protein C und Protein S fehlen; die INR erfasst nur die prokoagulatorische Seite.
• Normale Transaminasen schlössen eine schlechte Leberfunktion aus. Transaminasen zeigen Zelluntergang; eine ausgebrannte Zirrhose kann normale Werte bei schwer eingeschränkter Synthese haben.
• Alle Anästhetika wirkten bei Leberkrankheit gleichmäßig länger. Welche Substanz kumuliert, hängt von Extraktionsrate und Enzymweg ab; organunabhängig abgebaute Substanzen bleiben gut steuerbar.

Merksätze

• Die Leber erhält fast ein Viertel des Herzzeitvolumens, drei Viertel davon über die Pfortader, die keine Autoregulation besitzt; die Leberarterie puffert nur einen Teil eines Pfortaderausfalls.
• Laktat, Ammoniak und Glucose sind die empfindlichsten Stoffwechselgrößen der Leber; Hypoglykämie und Hyperlaktatämie zeigen einen Funktionsverlust früher als Albumin.
• Hepatische Clearance ist Blutfluss mal Extraktionsrate: Hoch extrahierte Stoffe hängen am Fluss, niedrig extrahierte an Enzymaktivität und freiem Anteil.
• Bei Zirrhose ist die Hämostase neu austariert und nicht nur vermindert; die INR überschätzt die Blutungsneigung.
• Das MELD aus Bilirubin, Kreatinin und INR ist die am besten untersuchte Messgröße für das Operationsrisiko bei Zirrhose.

Aufgaben