Aktiver Transport und Zytose

Digitalis hemmt die Natrium-Kalium-ATPase, Protonenpumpenhemmer blockieren die Protonen-Kalium-ATPase des Magens, Schleifendiuretika hemmen einen Natrium-Kalium-Chlorid-Symporter, Gliflozine blockieren einen Natrium-Glucose-Symporter der Niere. Vier der meistverordneten Wirkstoffgruppen greifen also direkt in diesen Abschnitt ein. Dazu kommt die klinisch wichtigste Konsequenz: Aktiver Transport kostet Energie. Sinkt das Angebot an Adenosintriphosphat, etwa bei Ischämie, versagt zuerst die Pumpe, dann das Membranpotenzial, dann die Zellvolumenregulation. Zellschwellung und Kaliumaustritt sind deshalb die ersten messbaren Zeichen des Energiemangels.

An vielen Stellen im Organismus müssen Stoffe energetisch bergauf transportiert werden, also gegen ihr chemisches Konzentrationsgefälle oder, im Fall von Ionen, gegen ein elektrisches Potenzial; zusammengenommen spricht man vom elektrochemischen Gefälle. Passive Transportprozesse können diese Aufgabe nicht lösen, weil sie definitionsgemäß in die Gegenrichtung ablaufen. Dafür sind aktive, energieabhängige Transportmechanismen nötig. Ein beträchtlicher Teil der mit der Nahrung zugeführten chemischen Energie wird nach Umwandlung in Adenosintriphosphat für genau diesen Zweck verbraucht. Thermodynamisch entsteht dabei Ordnung in den Zellen, und diese Ordnung ist die Voraussetzung für Überleben und normale Funktion des gesamten Organismus.

Wird die Energie der Hydrolyse von Adenosintriphosphat unmittelbar für den Pumpmechanismus verwendet, spricht man von primär aktivem Transport. Solche Ionenpumpen heißen deshalb auch ATPasen. Sie bauen relativ langsam einen elektrochemischen Gradienten auf, der anschließend, nach Erhöhung der Ionenkanaldurchlässigkeit, für schnelle passive Ionenflüsse in der Gegenrichtung genutzt wird. Der Natriumeinstrom beim Aktionspotenzial ist dafür das eindrucksvollste Beispiel: Er ist um etwa drei Zehnerpotenzen schneller als die Pumpleistung, die ihn vorbereitet hat.

Beispiele für primär aktiven Transport sind die überall vorkommende Natrium-Kalium-ATPase der Zellmembran, die Calcium-ATPasen von endoplasmatischem Retikulum und Plasmamembran, die Protonen-Kalium-ATPase der Magendrüsen und der renalen Sammelrohre sowie die Protonen-ATPase der Lysosomen. Mit Ausnahme der Protonen-ATPase sind sie aus je zwei Alpha- und zwei Beta-Untereinheiten aufgebaut, wobei die Alpha-Untereinheiten phosphoryliert werden und den Transportkanal für die Ionen bilden.

Die Natrium-Kalium-ATPase ist für die Homöostase der intrazellulären Natrium- und Kaliumkonzentration verantwortlich und damit auch für die Aufrechterhaltung des Membranpotenzials. Pro Transportzyklus werden gleichzeitig drei Natriumionen aus der Zelle hinaus- und zwei Kaliumionen hineingepumpt. Dabei wird ein Molekül Adenosintriphosphat für die Phosphorylierung des Transporters verbraucht, die zunächst eine Konformationsänderung des Proteins und anschließend Affinitätsänderungen der Bindungsstellen auslöst. Die Konformationsänderung stellt den eigentlichen Transportschritt dar, indem die Bindungsstellen jeweils auf der gegenüberliegenden Membranseite exponiert werden. Die Dephosphorylierung stellt den Ausgangszustand wieder her. Die Pumprate steigt, wenn die intrazelluläre Natriumkonzentration zunimmt oder wenn die extrazelluläre Kaliumkonzentration ansteigt; daher der vollständige Name Natrium-Kalium-aktivierbare ATPase. Gehemmt wird sie durch Ouabain und Herzglykoside.

Von sekundär aktivem Transport spricht man, wenn der Bergauf-Transport eines Moleküls über ein Carrierprotein an den passiven Transport eines Ions gekoppelt ist. Beim Natrium-Glucose-Symporter ist das ins Zellinnere gerichtete elektrochemische Natriumgefälle die treibende Kraft für die Aufnahme von Glucose. Dieses Gefälle wiederum stammt aus der Arbeit der Natrium-Kalium-ATPase an anderer Stelle der Zellmembran. Wird die Substanz in dieselbe Richtung transportiert wie das treibende Ion, spricht man von Symport, bei Gegentransport von Antiport. Ein so entstandenes Protonengefälle kann anschließend seinerseits für tertiär aktiven Transport genutzt werden, etwa für die Aufnahme von Peptiden oder von Eisenionen.

Beim Natrium-Protonen-Antiport und beim Natrium-Chlorid-Symport wird keine elektrische Nettoladung verschoben, der Transport ist also elektroneutral. Bei Symportern für Natrium und Glucose, Natrium und Aminosäuren, mehrere Natriumionen und Phosphat oder für Protonen und Peptide wird dagegen Ladung verschoben; solcher Transport heißt elektrogen. Beim elektroneutralen Transport ist allein das chemische Natriumgefälle die Triebkraft, beim elektrogenen Transport kommt das innen negative Membranpotenzial als zusätzliche Triebkraft hinzu. Wird der Einstrom an zwei Natriumionen statt an eines gekoppelt, verdoppelt sich die Triebkraft nochmals. Muss ein Konzentrationsgefälle über mehrere Zehnerpotenzen aufgebaut werden, wie bei den Protonen im Magen mit einem Verhältnis von etwa eins zu einer Million, werden von vornherein ATPasen eingesetzt. Auch diese können elektrogen sein, wie die Natrium-Kalium-ATPase mit drei Natrium gegen zwei Kalium, oder elektroneutral, wie die Protonen-Kalium-ATPase mit einem Proton gegen ein Kaliumion.

Aktive Transportmechanismen sind erstens sättigbar, denn ihre Kapazität ist begrenzt. Zweitens sind sie mehr oder weniger spezifisch, das heißt, nur bestimmte, chemisch meist sehr ähnliche Stoffe werden transportiert; diese hemmen sich beim Transport gegenseitig, was als kompetitive Hemmung bezeichnet wird. Drittens werden ähnliche Stoffe oft unterschiedlich gut transportiert, sie besitzen also eine unterschiedliche Affinität zum Transportsystem. Viertens werden sie gehemmt, wenn die Energieversorgung der Zelle gestört ist. Mit Ausnahme des letzten Punktes gelten dieselben Eigenschaften auch für passive Carrier, also für die erleichterte Diffusion durch Uniporter.

Die Transportrate eines sättigbaren Transports folgt meist einer Michaelis-Menten-Kinetik: Sie ergibt sich aus der maximalen Transportrate, multipliziert mit dem Verhältnis der aktuellen Konzentration zur Summe aus Michaelis-Konstante und aktueller Konzentration. Die Michaelis-Konstante ist dabei diejenige Konzentration, bei der die halbmaximale Transportrate erreicht wird. Praktisch bedeutet das: Unterhalb der Michaelis-Konstante steigt der Transport nahezu proportional zur Konzentration, oberhalb nähert er sich einem Maximum, das durch mehr Angebot nicht mehr zu steigern ist. Die Nierenschwelle für Glucose ist genau dieses Phänomen.

Ein ganz anders gearteter Typ aktiven Transports ist die Zytose. Sie beinhaltet die Bildung membranumschlossener Vesikel von 50 bis 400 Nanometern Durchmesser, die sich unter Verbrauch von Adenosintriphosphat von der Plasmamembran nach innen abschnüren oder von innen her in sie einfügen. Auf diesem Weg werden vor allem Makromoleküle aufgenommen und abgegeben: Proteine, Lipoproteine, Polynukleotide und Polysaccharide. In ganz ähnlicher Weise werden diese Stoffe auch innerhalb der Zelle transportiert. Die Einzelheiten von Endozytose, Rezeptorrecycling, Transzytose und Exozytose behandelt das Unterkapitel zur Proteinsortierung; entscheidend ist hier, dass jeder dieser Schritte Energie verbraucht und damit unter Ischämie versagt.

Die meisten Zellen des Organismus sind grundsätzlich fähig, sich aktiv fortzubewegen, doch nur wenige Zelltypen machen davon Gebrauch. Einen eigenen Antriebsmechanismus haben allein die Spermien, die durch Schlagen ihres geißelartigen Schwanzes etwa 2 000 Mikrometer pro Minute zurücklegen. Andere Zellen bewegen sich langsamer, etwa Fibroblasten mit etwa 1,2 Mikrometern pro Minute; sie wandern bei einer Verletzung in die Wunde ein und tragen zur Narbenbildung bei. Weitere Beispiele sind die Zellwanderung in der Embryonalentwicklung und die chemotaktisch gesteuerte Wanderung neutrophiler Granulozyten und Makrophagen, die sogar durch die Gefäßwand hindurch auf eingedrungene Bakterien zumarschieren. Schließlich wandern auch entartete Tumorzellen in verschiedene Gewebe ein und bilden Metastasen.

Die Migration ist ein Kriechen auf fester Unterlage. An der Rückseite depolymerisiert die Zelle Aktin und Tubulin ihres Zytoskeletts, endozytiert Teile ihrer Zellmembran, transportiert sie in Vesikeln nach vorne und gibt Ionen und damit Zellflüssigkeit nach außen ab. An der Vorderseite polymerisiert sie unter Mitwirkung von Profilin Aktin, schiebt dieses unter Mitwirkung von Myosin und unter Verbrauch von Adenosintriphosphat nach vorne, baut die Vesikel wieder in die Zellmembran ein und nimmt Ionen samt Flüssigkeit auf. Die Teile der Zellmembran, die gerade nicht an der Zytose beteiligt sind, werden raupenkettenartig von vorne nach hinten verschoben. Da die Membran an der Unterlage angeheftet ist, bei Fibroblasten vor allem am Fibronektin der extrazellulären Matrix, verschiebt sich die Zelle relativ dazu nach vorne. Für diese Anheftung braucht die Zelle spezifische Rezeptoren.

Was verändert die Anästhesie?

• Kaliumverschiebungen sind Pumpenarbeit. Insulin und Beta-2-Sympathomimetika steigern die Aktivität der Natrium-Kalium-ATPase und verschieben Kalium nach intrazellulär. Das nutzt die Akuttherapie der Hyperkaliämie, das erklärt aber auch die Hypokaliämie unter Katecholamintherapie.
• Digitalis und Kalium. Herzglykoside hemmen die Pumpe; die Wirkung hängt von der Kaliumkonzentration ab, weil Kalium und Glykosid um dieselbe Bindungsstelle konkurrieren. Hypokaliämie verstärkt die Toxizität.
• Gliflozine und perioperative Ketoazidose. Hemmstoffe des Natrium-Glucose-Symporters der Niere können auch bei normalen Blutzuckerwerten eine Ketoazidose auslösen. Sie werden deshalb vor größeren Eingriffen rechtzeitig pausiert.
• Ischämie trifft zuerst die Pumpen. Sinkt das Adenosintriphosphat, versagt die Natrium-Kalium-ATPase, Natrium und Wasser strömen in die Zelle, Kalium tritt aus. Zellschwellung, Hyperkaliämie und Verlust des Membranpotenzials sind die Folge.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Glucosurie: Wird die maximale Transportrate der Glucosecarrier im proximalen Tubulus überschritten, erscheint Glucose im Urin. Das ist reine Sättigungskinetik.
• Wirkung von Schleifendiuretika: Sie hemmen den Natrium-Kalium-Chlorid-Symporter der Henle-Schleife; die Wirkung hängt davon ab, ob der Wirkstoff in den Tubulus sezerniert wird, was bei Hypalbuminämie und Niereninsuffizienz beeinträchtigt sein kann.
• Magensäure: Protonenpumpenhemmer wirken erst nach Aktivierung im sauren Milieu und nur an aktiven Pumpen, weshalb die Wirkung mit wiederholter Gabe zunimmt.
• Rhabdomyolyse und Reperfusion: Der Zusammenbruch der Pumpfunktion führt zu Kalium- und Myoglobinfreisetzung mit typischen Laborkonstellationen.
• Wundheilung und Infektabwehr: Migration von Fibroblasten und Granulozyten ist energieabhängig und bei Mangeldurchblutung, Hypothermie und Hyperglykämie gestört.

• Sekundär aktiver Transport sei passiv. Er verbraucht kein Adenosintriphosphat am Carrier selbst, aber sehr wohl an der Pumpe, die den Gradienten aufbaut.
• Die Natrium-Kalium-ATPase arbeite konstant. Ihre Rate steigt mit intrazellulärem Natrium und extrazellulärem Kalium, sie ist also selbst geregelt.
• Sättigung bedeute Vergiftung. Sättigung bedeutet zunächst nur, dass mehr Angebot den Transport nicht weiter steigert.
• Elektroneutral heiße wirkungslos. Elektroneutraler Transport verschiebt keine Ladung, sehr wohl aber Stoffmengen und damit Osmolalität und pH-Wert.
• Zytose sei ein passiver Vorgang. Sie verbraucht Energie und versagt bei Ischämie früh.

Merksätze

• Der Natriumgradient ist die Batterie der Zelle. Fast jeder sekundär aktive Transport entlädt sie ein Stück.
• Drei Natrium hinaus, zwei Kalium hinein, ein Adenosintriphosphat verbraucht: Der Zyklus ist elektrogen und hält das Membranpotenzial mit.
• Sättigbar, spezifisch, kompetitiv hemmbar: drei Hinweise auf ein Carriersystem.
• Kein Adenosintriphosphat, keine Ordnung. Ischämie zeigt sich zuerst als Zellschwellung und Kaliumaustritt.
• Vier Pharmakagruppen, eine Physiologie: Digitalis, Protonenpumpenhemmer, Schleifendiuretika und Gliflozine greifen alle an Transportproteinen an.

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