Diffusion und Membrantransport

Sauerstoff überwindet die alveolokapilläre Schranke durch Diffusion, Kohlendioxid ebenso, nur rund zwanzigmal schneller. Ein Lokalanästhetikum wirkt erst, wenn es als ungeladene Base die Nervenmembran passiert hat. Ein saures Milieu im entzündeten Gewebe verschiebt genau dieses Gleichgewicht und erklärt, warum die Blockade im Abszessgebiet versagt. Ödem vergrößert die Diffusionsstrecke, und weil die Diffusionszeit mit dem Quadrat der Strecke wächst, wird aus einer kleinen Verdickung eine große Störung. Diffusion ist damit kein Randthema der Grundlagen, sondern das Prinzip hinter Oxygenierung, Regionalanästhesie und Gewebeversorgung.

Diffusion bedeutet Transport durch die zufällige thermische Bewegung von Molekülen und Ionen, auch Brownsche Bewegung genannt. Da diese Bewegung in alle Richtungen des Raums verläuft, entsteht ein gerichteter Nettotransport nur dann, wenn der Stoff am Ausgangsort höher konzentriert ist als am Zielort. Das Konzentrationsgefälle ist die Triebkraft, wobei damit keine Kraft im physikalischen Sinn gemeint ist. Auch ohne Gefälle findet Diffusion statt, nur sind Hin- und Rückdiffusion dann gleich groß, die Nettodiffusion ist null. Diffusion gleicht Konzentrationsunterschiede aus und verbraucht dabei ihre eigene Triebkraft; sie ist passiver Transport, gewissermaßen bergab.

Überschichtet man Wasser mit Sauerstoff, so diffundiert Sauerstoff entlang des anfangs hohen Gasdruckgefälles rasch ins Wasser hinein. Dort steigt der Partialdruck, sodass Sauerstoff in die nächste, sauerstoffärmere Schicht weiterdiffundieren kann. Die Steilheit des Partialdruckprofils nimmt allerdings mit jeder weiteren Schicht exponentiell ab, die Diffusionsrate wird also zunehmend geringer. Diffusion eignet sich im Organismus deshalb nur für den Transport über kurze Strecken, wobei sie in Flüssigkeiten deutlich langsamer ist als in Gasen.

Die Diffusionsrate, also die diffundierende Stoffmenge pro Zeit, ist proportional zur verfügbaren Fläche und zur absoluten Temperatur sowie umgekehrt proportional zur Viskosität des Lösungsmittels und zum Radius der diffundierenden Teilchen. Temperatur, Viskosität und Teilchenradius werden nach Stokes und Einstein im Diffusionskoeffizienten zusammengefasst. Damit lautet das erste Ficksche Diffusionsgesetz in Worten: Die Diffusionsrate ist das Produkt aus Fläche, Diffusionskoeffizient und Konzentrationsgefälle entlang der Diffusionsstrecke.

Weil der Gradient entlang der Strecke exponentiell abnimmt, nimmt die Diffusionszeit mit dem Quadrat der Strecke zu. Braucht ein Molekül für den ersten Mikrometer 0,5 Millisekunden, so sind es für 100 Mikrometer bereits 5 Sekunden und für einen Zentimeter etwa 14 Stunden. Diese eine Zahlenreihe erklärt, warum der Organismus für den Ferntransport Konvektion einsetzt und Diffusion nur auf der letzten Wegstrecke vom Kapillarblut zur Zelle zulässt.

Wird der Partialdruck des Gases über der Flüssigkeit konstant gehalten, stellt sich nach einiger Zeit derselbe Partialdruck auch in der Flüssigkeit ein; die Nettodiffusion hört auf, es herrscht Diffusionsgleichgewicht. Genau dieses Gleichgewicht ist das Ziel des alveolären Gasaustauschs für Sauerstoff aus der Alveole ins Blut und für Kohlendioxid in umgekehrter Richtung.

Betrachtet man zwei mit Lösung gefüllte Räume, die durch eine poröse Wand getrennt sind, so gilt für die Diffusionsrate: Sie ist umso größer, je größer Fläche, Diffusionskoeffizient und Konzentrationsunterschied und je dünner die Trennwand ist. Damit sind alle Stellschrauben benannt, die klinisch verändert werden können.

Bei der Diffusion durch die Lipidmembran der Zelle kommt hinzu, dass sich wasserliebende Substanzen in der Membran nur schlecht lösen und sie deshalb kaum durchdringen. Ein Maß für die Lipidlöslichkeit ist der Öl-Wasser-Verteilungskoeffizient. Je höher er ist, desto rascher diffundiert ein Stoff durch eine reine Phospholipiddoppelmembran. Bei gleichem Molekülradius kann dieser Koeffizient um viele Zehnerpotenzen variieren und bestimmt damit die Membranpermeabilität entscheidend.

Weil Verteilungskoeffizient, Diffusionskoeffizient und Membrandicke am Lebenden meist nicht einzeln bestimmbar sind, fasst man sie praktisch zum Permeabilitätskoeffizienten zusammen. Die pro Fläche und Zeit netto diffundierende Stoffmenge ist dann einfach das Produkt aus Permeabilitätskoeffizient und Konzentrationsdifferenz.

Für Gase tritt an die Stelle der Konzentrationsdifferenz die Partialdruckdifferenz, multipliziert mit dem Löslichkeitskoeffizienten. Verteilungskoeffizient, Löslichkeit und Diffusionskoeffizient werden dann als Diffusionsleitfähigkeit oder Krogh-Diffusionskoeffizient zusammengefasst. Da Fläche und Diffusionsstrecke beim alveolären Gasaustausch am Lebenden nicht bestimmbar sind, werden sie gemeinsam mit der Diffusionsleitfähigkeit zur Diffusionskapazität der Lunge zusammengefasst. Genau diese Größe misst die Bestimmung der Diffusionskapazität in der Lungenfunktion.

Von nichtionischer Diffusion spricht man, wenn die ungeladene Form einer schwachen Base, etwa Ammoniak, oder einer schwachen Säure, etwa Ameisensäure, leichter durch die Membran gelangt als die geladene Form. Für Ammoniak ist die Membran also sehr viel durchlässiger als für das Ammoniumion. Ob ein solcher Stoff geladen vorliegt, hängt vom pH-Wert der Lösung und vom pK-Wert der Substanz ab. Damit beeinflusst der pH-Wert unmittelbar die Diffusion schwacher Säuren und Basen.

Daraus folgt das Prinzip der Ionenfalle. Ein Stoff diffundiert in ungeladener Form in ein Kompartiment, wird dort protoniert und kann als geladenes Teilchen nicht mehr zurück. Er reichert sich also an. Klinisch ist das für Lokalanästhetika, für Ammoniak im Verhältnis zwischen Blut und Liquor und für die renale Ausscheidung schwacher Säuren und Basen bedeutsam.

Für geladene Teilchen kommt zur chemischen eine elektrische Triebkraft hinzu. Kationen wandern zur negativ geladenen Membranseite, Anionen zur positiv geladenen; dafür muss die Membran über eingebaute Ionenkanäle für das betreffende Ion durchlässig sein. Umgekehrt trägt jedes entlang eines Konzentrationsgefälles diffundierende Ion seine Ladung mit sich und erzeugt dadurch selbst ein elektrisches Diffusionspotenzial. Wegen der Ladung wird bei Ionen statt des konzentrationsunabhängigen Permeabilitätskoeffizienten meist die konzentrationsabhängige Leitfähigkeit der Membran verwendet. Steigt zum Beispiel die extrazelluläre Kaliumkonzentration von 4 auf 8 mmol pro Kilogramm Wasser, während intrazellulär 160 mmol pro Kilogramm Wasser unverändert bleiben, so steigt die Leitfähigkeit für Kalium um etwa 20 Prozent. Dieser Zusammenhang wird im Unterkapitel zum Membranpotenzial vertieft.

Die meisten biologisch wichtigen Stoffe sind so polar, also so wenig lipidlöslich, dass ihre einfache Diffusion durch die Membran viel zu langsam abliefe. Neben den Ionenkanälen gibt es deshalb weitere Membranproteine, die Carrier. Sie binden das zu transportierende Molekül, etwa Glucose, auf der einen Membranseite und geben es nach einer Konformationsänderung auf der anderen Seite wieder frei. Für diesen Transport ist wie bei der einfachen Diffusion ein Konzentrationsgefälle nötig, es handelt sich also weiterhin um passiven Transport. Die erleichterte Diffusion unterscheidet sich jedoch in zwei Punkten: Sie ist sättigbar, weil die Zahl der Carrier begrenzt ist, und sie ist spezifisch für strukturell ähnliche Stoffe, die sich deshalb gegenseitig kompetitiv hemmen können. Diese Eigenschaften teilt sie mit den Carriern des aktiven Transports.

Was verändert die Anästhesie?

• Gradient statt Kraft. Präoxygenierung wirkt, weil sie den alveolären Sauerstoffpartialdruck und damit den Diffusionsgradienten maximiert und zugleich den Stickstoff aus der funktionellen Residualkapazität auswäscht.
• Lokalanästhetika sind schwache Basen. Nur die ungeladene Form durchdringt die Nervenmembran, die geladene Form blockiert dann von innen den Natriumkanal. Ein niedriger Gewebe-pH-Wert, etwa bei Entzündung, verschiebt das Gleichgewicht zur geladenen Form, die Anschlagzeit verlängert sich und die Blockade kann unvollständig bleiben. Alkalisierung der Lösung beschleunigt den Wirkeintritt.
• Ionenfalle bei fetaler Azidose. Ein Lokalanästhetikum diffundiert ungeladen über die Plazenta, wird im sauren fetalen Blut protoniert und reichert sich an. Bei Azidose des Feten steigt damit das Risiko einer Kumulation.
• Kohlendioxid ist kein Diffusionsproblem. Wegen seiner hohen Löslichkeit ist eine Hyperkapnie fast immer ein Ventilationsproblem und nur selten eine Diffusionsstörung, während die Oxygenierung bei verdickter Schranke früh leidet.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Lungenfibrose und interstitielles Ödem: Hypoxämie unter Belastung, während der Kohlendioxidpartialdruck lange normal bleibt.
• Gewebeödem und Perfusionsstörung: Der Abstand zwischen Kapillare und Zelle wächst, die Sauerstoffversorgung der Randzonen bricht zuerst ein.
• Hepatische Enzephalopathie: Ammoniak passiert als ungeladene Base die Blut-Hirn-Schranke; eine Alkalose begünstigt den Übertritt.
• Intoxikationen: Die Ausscheidung schwacher Säuren lässt sich durch Alkalisierung des Urins steigern, weil die im Tubulus geladene Form nicht zurückdiffundiert.
• Diffusionshypoxie nach Lachgas: Am Ende der Narkose strömt Lachgas rasch in die Alveolen zurück und verdünnt den alveolären Sauerstoff; deshalb wird nach Beendigung mit erhöhtem Sauerstoffanteil weiterbeatmet.

• Diffusion transportiere auch über größere Strecken. Die Zeit wächst quadratisch mit der Strecke; ab Millimetern ist Diffusion praktisch unbrauchbar.
• Fettlöslichkeit sei dasselbe wie Molekülgröße. Bei gleichem Radius kann der Verteilungskoeffizient um Zehnerpotenzen differieren und die Permeabilität dominieren.
• Kohlendioxid diffundiere schlechter als Sauerstoff, weil es größer ist. Seine deutlich höhere Löslichkeit überwiegt den Größennachteil bei weitem.
• Erleichterte Diffusion brauche Energie. Sie braucht ein Gefälle, keine Hydrolyse von Adenosintriphosphat; sättigbar ist sie dennoch.
• Ein saures Milieu verstärke die Wirkung von Lokalanästhetika. Es schwächt sie, weil der membrangängige Anteil sinkt.

Merksätze

• Diffusion ist kurzstreckentauglich. Alles andere macht der Kreislauf.
• Fläche mal Gradient durch Strecke: Diese drei Größen entscheiden über jeden Gasaustausch am Krankenbett.
• Nur ungeladen kommt man durch. Der pH-Wert entscheidet, wie viel ungeladen vorliegt.
• Sättigbar und kompetitiv hemmbar bedeutet Carrier, nicht einfache Diffusion.
• Kohlendioxid ist ein Ventilationsproblem, Sauerstoff ein Verteilungs- und Diffusionsproblem.

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