Hypoxie, Zellschädigung und Altern

Der Unterschied zwischen erholbarer Funktionsstörung und irreversiblem Zelltod entscheidet über das Ergebnis jeder Reanimation, jeder Sepsistherapie und jeder Gefäßoperation. Dieselben Prinzipien erklären, warum der alte Mensch weniger Reserve hat, warum er bei gleicher Störung früher dekompensiert und warum sein Ergebnis nach großen Eingriffen stärker von der Gebrechlichkeit als vom kalendarischen Alter abhängt.

Sinkt das Sauerstoffangebot unter den kritischen Wert, kann die oxidative Bildung von Adenosintriphosphat den Bedarf nicht mehr decken. Die Zelle weicht auf die anaerobe Glykolyse aus, deren Ausbeute pro Molekül Glucose um etwa den Faktor fünfzehn geringer ist, und Laktat entsteht. Die Folgen laufen in einer vorhersagbaren Reihenfolge ab.

1. Pumpen versagen. Die Natrium-Kalium-ATPase verbraucht in vielen Zellen einen erheblichen Anteil des Energiebudgets. Fehlt Adenosintriphosphat, sinkt die Pumprate zuerst.
2. Ionengradienten brechen ein. Natrium strömt in die Zelle, Kalium tritt aus. Das Membranpotenzial depolarisiert, erregbare Zellen werden zunächst unerregbar.
3. Zellschwellung. Mit Natrium folgt Wasser osmotisch nach. Die Zelle schwillt an, Organellen schwellen mit, die Mikrozirkulation wird durch geschwollene Endothelzellen zusätzlich behindert.
4. Calciumüberladung. Die Calciumpumpen fallen aus, der Natrium-Calcium-Austauscher verliert seine Triebkraft oder arbeitet rückwärts. Die zytosolische Calciumkonzentration steigt um Zehnerpotenzen.
5. Selbstverdauung. Erhöhtes Calcium aktiviert Proteasen, Lipasen und Endonukleasen. Membranen und Zytoskelett werden abgebaut, lysosomale Enzyme treten aus.
6. Zelltod. Bleibt die Störung bestehen, folgt der Untergang der Zelle mit Freisetzung ihres Inhalts in die Umgebung.

Die Azidose, die dabei entsteht, wirkt zweischneidig. Sie hemmt einerseits Enzyme und verschlechtert die Kontraktilität, sie verzögert andererseits die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätspore und wirkt damit in der frühen Phase eher protektiv. Genau deshalb ist der Reperfusionsmoment so gefährlich: Mit der Normalisierung des pH-Werts und dem plötzlichen Sauerstoffangebot entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die Calciumüberladung wird beschleunigt, und der Schaden kann größer ausfallen als während der Ischämie selbst.

Bei der Nekrose schwillt die Zelle an, verliert ihre Membranintegrität und entleert ihren Inhalt in das umgebende Gewebe, was eine Entzündungsreaktion auslöst. Die Apoptose ist demgegenüber ein geordneter, energieabhängiger Prozess: Die Zelle schrumpft, das Chromatin kondensiert, die DNA wird geordnet zerlegt, und die Zellreste werden in Vesikel verpackt und von Nachbarzellen und Makrophagen aufgenommen, ohne Entzündung. Weil Apoptose Energie verbraucht, findet sie bei komplettem Energiemangel nicht statt; in Randzonen einer Ischämie mit teilweise erhaltener Versorgung spielt sie dagegen eine große Rolle. Der Transkriptionsfaktor p53 ist eine zentrale Schaltstelle: Er stoppt die Zellteilung, gibt der Zelle Zeit zur DNA-Reparatur und leitet bei misslingender Reparatur die Apoptose ein.

Die Toleranz gegenüber Sauerstoffmangel hängt vom Verhältnis aus Energiebedarf und Speicher ab. Neurone haben einen hohen Grundumsatz, kaum Speicher und eine hohe Dichte an Pumpen, weshalb ihre Funktion schon nach Sekunden erlischt und der Strukturschaden nach wenigen Minuten beginnt. Das Myokard hält etwas länger durch, ist aber auf kontinuierliche aerobe Versorgung angewiesen. Die Nierentubuluszellen sind wegen ihrer hohen Transportlast empfindlich, insbesondere im äußeren Mark. Skelettmuskel, Haut und Bindegewebe tolerieren längere Ischämien. Diese Reihenfolge bestimmt die Prioritäten jeder Reanimation und jedes Perfusionsmanagements.

Altern ist ein normaler, unvermeidlicher Prozess, der mit dem Tod endet. Die mittlere Lebenserwartung Neugeborener ist weltweit sehr unterschiedlich und hat sich in den Industrieländern innerhalb von hundert Jahren etwa verdoppelt, vor allem wegen der verringerten Säuglingssterblichkeit und der Beherrschung der meisten Infektionskrankheiten. Die mittlere Lebenserwartung steigt mit zunehmendem Alter, da die in jüngeren Jahren Verstorbenen nicht mehr mitzählen. An der Spitze der Todesursachen stehen heute die Krankheiten des höheren Alters, etwa zur Hälfte Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zu etwa einem Viertel Tumoren. Es sind also meist Krankheiten, die das Erreichen der maximalen Lebensspanne verhindern, die bei etwa hundert Jahren liegt und offenbar nicht weiter ansteigt.

Altersbedingt kommt es zur Reduktion vieler Körperfunktionen. Für die meisten ansonsten gesunden sehr alten Menschen wird die Gebrechlichkeit zum limitierenden Faktor. Sie ist gekennzeichnet durch verminderte Muskelkraft, verlangsamte Reflexe, eingeschränkte Beweglichkeit sowie Gleichgewichtsstörungen und fehlende Ausdauer; die Folgen sind Stürze, Frakturen und Verlust der Unabhängigkeit. Ursachen der Muskelschwäche sind nicht nur physiologische Alterungs- und Abnutzungsprozesse, sondern auch Bewegungsmangel. Auch das Immunsystem altert: Die Immunantwort wird langsamer aktiviert, der Impfschutz ist weniger gut, und die Anfälligkeit für Infektionen, Tumoren und Autoimmunkrankheiten ist erhöht. Der Energiestoffwechsel ist im Alter nicht mehr optimal geregelt, und der Energieverbrauch ist geringer, sowohl durch weniger körperliche Betätigung als auch durch einen kleineren Grundumsatz.

Im Laufe des Lebens werden die Chromosomen zunehmend geschädigt. Normalerweise verhindert dies das Telomer, ein spezialisierter Nukleoproteinkomplex, der als schützende Kappe auf den Chromosomen sitzt. In somatischen Zellen wird das Telomer bei jeder Zellteilung etwas verkürzt. Geschieht dies über viele Zellgenerationen, kommt der Telomerschutz zum Erliegen, und in der Zelle wird der DNA-Reparaturmechanismus angeworfen, wobei p53 aktiviert und die weitere Zellteilung gestoppt wird. Ist dies altersbedingt, spricht man von replikativer Seneszenz. Misslingt auch die Reparatur, kommt es über p53 zum Zelltod durch Apoptose.

Auch Mitochondrien altern, insbesondere in nicht proliferierenden Zellen wie in Herz und Gehirn. Dort häufen sich Mutationen in der mitochondrialen DNA an, was die Energieversorgung der Zelle gefährdet. Bei Telomerdysfunktion entwickelt sich eine mitochondriale Dysfunktion, weil die Aktivität der Hauptregulatoren der Mitochondrien vermindert ist; auch dafür ist wiederum p53 verantwortlich, das die entsprechenden Gene unterdrückt.

Die Ursachen des Alterns sind nicht abschließend geklärt. Schon kultivierte Zellen altern, sie hören nach einer bestimmten Anzahl von Zyklen auf, sich zu teilen. Nur wenige Zellen sind unbegrenzt teilungsfähig, etwa Keimzellen und hämatopoetische Stammzellen, aber auch Krebszellen. Lebensspanne und Altern sind zum Teil genetisch mitbestimmt. So führen Mutationen zu vorzeitigem Altern, etwa beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom durch eine Mutation des Lamin-A-Gens mit destabilisierter Zellteilung oder beim Werner-Syndrom durch eine Mutation eines Gens, das für eine DNA-Helikase kodiert, mit Störungen der DNA-Reparatur. Umgekehrt sind Genmutationen bekannt, die die Lebensspanne von Nematoden vervielfachen und dabei eine erhöhte Resistenz gegen freie Sauerstoffradikale zeigen. Dafür, dass oxidative Schäden auch beim Menschen eine Rolle spielen, spricht der Befund, dass durch Sauerstoffradikale geschädigte Moleküle sich altersbedingt anhäufen, während die Aktivität von Oxidationsschutz-Enzymen absinkt. Das Gen Klotho hemmt die Alterung; wird es vermehrt exprimiert, wirkt es lebensverlängernd, fehlt es, ist die Lebensspanne verkürzt. Es kodiert für ein Membranprotein, das an den Rezeptor für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 bindet und die Phosphat-Calcium-Homöostase reguliert.

Altern ist in entwickelten Ländern der größte Risikofaktor für die meisten Todesursachen. In der Medizin werden gewöhnlich einzelne Organstörungen behandelt, vor allem solche mit großem Einfluss auf Morbidität und Mortalität. Die altersbedingt erhöhte Sterblichkeit ließe sich theoretisch senken, wenn der Alterungsprozess selbst beeinflussbar wäre. Mehrere Beobachtungen weisen in diese Richtung, ohne dass daraus bereits eine Therapie geworden wäre.

• Körperliches Training dient nicht nur der Gesundheit, sondern erhöht auch die Lebensspanne. Die Schwierigkeit besteht darin, Ausmaß und Regelmäßigkeit der Aktivität auch im Alter aufrechtzuerhalten.
• Niedrigkalorische Ernährung in jüngeren Jahren senkt Nüchternglucose, Cholesterinwerte, Insulinresistenz und viszerale Fettmasse samt der daraus freigesetzten Entzündungsmediatoren. Das Polyphenol Resveratrol kann diese Effekte teilweise nachahmen, indem es Gene für Sirtuine aktiviert, die die Resistenz gegen oxidativen Stress erhöhen; ob dies auch für den Menschen gilt, ist offen.
• Hemmstoffe des mTOR-Signalwegs wie Rapamycin verlängerten in Studien die maximale Lebenserwartung älterer Mäuse; die starke Immunsuppression steht der Anwendung beim Menschen entgegen.
• Metformin erhöhte die Lebensspanne von Mäusen; Beobachtungsdaten zeigen, dass mit Metformin behandelte Menschen mit Diabetes länger leben als Behandelte mit Sulfonylharnstoff.
• Telomerase könnte die Telomerverkürzung rückgängig machen; das Hindernis ist die damit steigende Krebsgefahr.
• Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid ist für die Mitochondrienfunktion wichtig und in Muskelstammzellen alter Tiere vermindert; eine Wiederanhebung behob im Tierversuch die Muskelseneszenz und erhöhte die Lebensspanne.

Was verändert die Anästhesie?

• Verbrauch senken ist Therapie. Anästhesie, Normothermie und Vermeidung von Zittern senken den Sauerstoffbedarf und verlängern die Toleranz gegenüber eingeschränktem Angebot.
• Hyperoxie ist kein Sicherheitspolster. Hohe Sauerstoffpartialdrücke fördern in der Reperfusion die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies; die Sauerstoffgabe wird deshalb nach Zielwerten gesteuert.
• Der alte Patient hat weniger Reserve. Verminderte maximale Herzleistung, eingeschränkte Nierenfunktion, geringere Muskelmasse und verminderte Immunantwort führen dazu, dass dieselbe Störung früher zur Dekompensation führt.
• Pharmakologie im Alter. Geringerer Grundumsatz, verändertes Verteilungsvolumen, niedrigeres Albumin und reduzierte Clearance verlangen niedrigere Dosen und längere Abstände; das gilt besonders für Sedativa und Opioide.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Nach Kreislaufstillstand: Das neurologische Ergebnis hängt von der Dauer der Ischämie und von der Qualität der Reperfusion ab; Temperatur, Blutzucker, Kohlendioxid- und Sauerstoffpartialdruck werden deshalb gezielt gesteuert.
• Nach Abklemmen und Freigabe eines Gefäßes: Kaliumanstieg, Azidose und Blutdruckabfall in der Reperfusionsphase sind erwartbare Folgen des Zellschadens.
• Bei Gebrechlichkeit: Sie sagt Komplikationen, Verweildauer und Sterblichkeit besser vorher als das kalendarische Alter und sollte präoperativ erfasst werden.
• Bei Sarkopenie und Mangelernährung: Reduzierte Muskelmasse verzögert die Entwöhnung von der Beatmung und die Mobilisierung.
• Bei Immunoseneszenz: Infektionen verlaufen atypisch, Fieber kann fehlen, Delir ist häufig das erste Zeichen.

• Reperfusion sei immer sofort protektiv. Sie ist notwendig, erzeugt aber selbst einen Teil des Schadens; die Art der Reperfusion zählt.
• Nekrose und Apoptose seien dasselbe. Apoptose ist geordnet, energieabhängig und entzündungsarm.
• Laktat entstehe nur bei Hypoxie. Auch Katecholamine, beschleunigte Glykolyse und verminderte hepatische Clearance erhöhen Laktat.
• Altern sei ein gleichmäßiger Funktionsverlust. Die Organsysteme altern unterschiedlich schnell; die Reserve fällt oft erst unter Belastung auf.
• Telomerverlängerung sei eine naheliegende Therapie. Sie erhöht das Krebsrisiko; der Nutzen ist beim Menschen nicht belegt.

Merksätze

• Erst versagt die Pumpe, dann das Potenzial, dann das Volumen, dann die Struktur.
• Calcium ist Signal und Gift. Der Unterschied liegt in der Dauer.
• Der Reperfusionsmoment ist ein eigener Schadenszeitpunkt und verdient eigene Aufmerksamkeit.
• Gebrechlichkeit schlägt Geburtsdatum.
• Die beste Alterstherapie mit belegtem Nutzen bleibt Bewegung.

Aufgaben