Ionenverteilung und Membranpotenzial

Eine Hyperkaliämie tötet, indem sie das Ruhemembranpotenzial verschiebt. Ein Lokalanästhetikum wirkt, indem es einen Ionenkanal blockiert. Succinylcholin öffnet Kationenkanäle und lässt Kalium austreten. Inhalationsanästhetika und intravenöse Anästhetika wirken an Chloridkanälen und Kaliumkanälen. Wer die Beziehung zwischen Ionenverteilung, Leitfähigkeit und Potenzial beherrscht, kann diese Wirkungen ableiten, statt sie auswendig zu lernen.

Der Transport von Ionen bedeutet immer auch eine Ladungsverschiebung und damit die Entstehung einer elektrischen Potenzialdifferenz. Diffundieren beispielsweise Kaliumionen aus der Zelle, so entsteht ein Diffusionspotenzial, bei dem die Zelle innen negativ gegenüber der Außenseite wird. Dieses Potenzial treibt die ausgetretenen Kaliumionen wieder zurück in die Zelle. Die Auswärtsdiffusion hält so lange an, bis die beiden einander entgegengerichteten Triebkräfte gleich groß sind, bis also ihre Summe, der elektrochemische Gradient, null ist. Dann herrscht ein bestimmtes Verhältnis der Konzentrationen diesseits und jenseits der Membran und ein bestimmtes Potenzial, das Gleichgewichtspotenzial.

Das Gleichgewichtspotenzial eines Ions lässt sich mit der Nernst-Gleichung berechnen. Sie enthält die allgemeine Gaskonstante, die absolute Temperatur, die Faraday-Konstante, die Ladungszahl des Ions und das Verhältnis der Konzentrationen außen und innen. Bei Körpertemperatur vereinfacht sich die Gleichung zu einer handlichen Form: Das Gleichgewichtspotenzial in Millivolt ist etwa minus 61 geteilt durch die Ladungszahl, multipliziert mit dem Logarithmus des Verhältnisses von innerer zu äußerer Konzentration.

Ein Zahlenbeispiel. Beträgt die intrazelluläre Kaliumkonzentration 140 und die extrazelluläre 4,5 mmol pro Kilogramm Wasser, ergibt sich ein Kaliumgleichgewichtspotenzial von etwa minus 91 mV. Wäre die Zellmembran ausschließlich für Kalium durchlässig, würde sich das Membranpotenzial genau auf diesen Wert einstellen. Am Gleichgewichtspotenzial werden von der betreffenden Ionenart genauso viele Teilchen durch den chemischen Gradienten in die eine Richtung getrieben wie durch das elektrische Potenzial in die Gegenrichtung; das elektrochemische Potenzial, also die Differenz zwischen aktuellem Membranpotenzial und Gleichgewichtspotenzial, ist null, und damit ist auch der Nettoionenstrom null.

Für die Durchlässigkeit einer Membran für Ionen wird meist nicht der konzentrationsunabhängige Permeabilitätskoeffizient verwendet, sondern die konzentrationsabhängige Leitfähigkeit, bezogen auf die Membranfläche. Das Ohmsche Gesetz für den Nettoionenstrom pro Membranfläche lautet dann: Der Strom ist das Produkt aus der Leitfähigkeit für dieses Ion und der Differenz zwischen aktuellem Membranpotenzial und Gleichgewichtspotenzial.

Ein Nettostrom fließt also immer dann, wenn sich das Membranpotenzial vom Gleichgewichtspotenzial des betreffenden Ions entfernt. Das geschieht zum Beispiel, wenn die elektrogen arbeitende Natrium-Kalium-ATPase vorübergehend stark aktiviert wird, was zu einer Hyperpolarisation führt, oder wenn die Membran nicht nur für Kalium, sondern auch für Natrium leitfähig wird, was eine Depolarisation bewirkt.

Ist die Membran für mehrere Ionenarten durchlässig, entscheidet der Anteil der einzelnen Leitfähigkeiten an der Gesamtleitfähigkeit, die sogenannte fraktionelle Leitfähigkeit. Das Membranpotenzial ergibt sich dann als gewichtete Summe der Gleichgewichtspotenziale, wobei die fraktionellen Leitfähigkeiten die Gewichte sind. Setzt man realistische Werte für eine ruhende Nervenzelle ein, also eine fraktionelle Leitfähigkeit von 0,90 für Kalium, 0,03 für Natrium und 0,07 für Chlorid bei Gleichgewichtspotenzialen von minus 90, plus 70 und minus 83 mV, so errechnet sich ein Membranpotenzial von etwa minus 85 mV.

Aus diesem Beispiel folgt eine wichtige Einsicht: Kalium wird mit geringer Triebkraft, aber hoher Leitfähigkeit nach außen fließen, Natrium strömt trotz seiner hohen Triebkraft nur in geringem Maße ein, weil seine Leitfähigkeit in der ruhenden Zelle so klein ist. Öffnen sich beim Aktionspotenzial vermehrt Natriumkanäle, steigt der Natriumstrom schlagartig an. Genau darin besteht das Prinzip der Erregung, das in Kachel 02 ausführlich behandelt wird.

Das durch den Transport einer Ionenart erzeugte Potenzial treibt auch andere Kationen und Anionen durch die Membran, sofern diese für sie permeabel ist; dieser Vorgang heißt Elektrodiffusion. Infolge des Kaliumdiffusionspotenzials tritt zum Beispiel Chlorid so lange aus der Zelle aus, bis sein Gleichgewichtspotenzial dem Membranpotenzial entspricht. Rechnerisch bedeutet das im Beispiel, dass die intrazelluläre Chloridkonzentration auf etwa ein Fünfundzwanzigstel der extrazellulären absinkt; man spricht von passiver Chloridverteilung. Besteht dagegen, wie im obigen Beispiel, eine kleine Triebkraft von intrazellulär nach extrazellulär, so ist Chlorid im Zytosol höher konzentriert, als es einer passiven Verteilung entspräche. Dann muss es aktiv in die Zelle aufgenommen worden sein, etwa über einen Natrium-Chlorid-Symporter; das ist die aktive Chloridverteilung. Für die Wirkung hemmender Transmitter ist dieser Unterschied entscheidend, denn er bestimmt, ob eine Öffnung von Chloridkanälen die Zelle hyperpolarisiert oder depolarisiert.

Für den Ionentransport besitzt die Membran mehr oder weniger spezifische Kanäle, etwa für Natrium, Calcium, Kalium oder Chlorid. Die Leitfähigkeit der Zellmembran hängt davon ab, welche und wie viele Ionenkanäle gerade offen sind. Die Patch-clamp-Technik hat es ermöglicht, den Strom durch einzelne Kanäle direkt zu messen. Dabei zeigte sich, dass die Leitfähigkeit der Membran nicht darin besteht, dass Kanäle mehr oder weniger weit offen sind, sondern darin, dass sie im Durchschnitt öfter oder seltener offen sind. Die Offenwahrscheinlichkeit bestimmt also die Ionendurchlässigkeit. Ein Kanal öffnet häufig repetitiv in Salven, wobei eine einzelne Öffnung, bei der Zehntausende von Ionen hindurchströmen, nur wenige Millisekunden dauert.

Bei der Patch-clamp-Technik wird die Öffnung einer Glaselektrode von etwa 0,3 bis 3 Mikrometern Durchmesser auf die Zellmembran aufgesetzt, sodass ein kleiner Membranfleck mit nur einem oder sehr wenigen Kanälen abgedeckt wird. Bei vorgegebener Klemmspannung wird der zugehörige Einzelkanalstrom gemessen und eine Strom-Spannungs-Kurve gezeichnet, deren Steigung der Einzelkanalleitfähigkeit entspricht. Die Spannung, bei der die Kurve die Spannungsachse schneidet, heißt Nullstrompotenzial; aus ihrem Wert lässt sich auf die Ionenart schließen, die den Strom trägt. Liegt das Nullstrompotenzial etwa bei minus 90 mV, während das Natriumgleichgewichtspotenzial bei plus 90 mV läge, so ist der Kanal ausschließlich für Kalium durchlässig. Zusätzlich lassen sich Kanaltypen durch spezifische Blocker unterscheiden.

Der Öffnungszustand der Ionenkanäle kann auf mehreren Wegen gesteuert werden. Erstens durch die Höhe des Membranpotenzials, wie bei den Natrium-, Calcium- und Kaliumkanälen von Nerven- und Muskelfasern. Zweitens durch Substanzen, die von außen an den Kanal binden, also durch Liganden, etwa Acetylcholin an der nikotinischen Synapse als Kationenkanal sowie Glutamat, Glycin und Gamma-Aminobuttersäure. Drittens durch intrazelluläre Signalstoffe wie cyclisches Adenosinmonophosphat, cyclisches Guanosinmonophosphat, Inositoltrisphosphat, kleine G-Proteine, Tyrosinkinasen und Calcium selbst. Viertens durch intrazelluläre Metabolite wie Adenosintriphosphat, das die Kaliumkanäle des Herzens und der B-Zellen der Pankreasinseln steuert, oder Protonen bei Kaliumkanälen in Nierenepithelien. Fünftens direkt oder indirekt durch den Dehnungszustand der Zellmembran, etwa bei Calciumkanälen glatter Muskelfasern oder allgemein bei Kalium- und Chloridkanälen während einer Zellschwellung.

Zwei Regeln erklären die meisten klinischen Effekte:

1. Das Potenzial folgt dem Ion mit der größten Leitfähigkeit. Steigt die Leitfähigkeit für ein Ion, nähert sich das Membranpotenzial dessen Gleichgewichtspotenzial.
2. Erregbarkeit ist Abstand. Entscheidend ist der Abstand zwischen Ruhepotenzial und Schwelle. Wird das Ruhepotenzial weniger negativ, sinkt der Abstand zunächst und die Zelle wird leichter erregbar; bleibt die Depolarisation bestehen, inaktivieren die Natriumkanäle und die Zelle wird unerregbar.

Was verändert die Anästhesie?

• Lokalanästhetika blockieren spannungsgesteuerte Natriumkanäle von innen. Die Leitfähigkeit für Natrium sinkt, das Aktionspotenzial kommt nicht mehr zustande, das Ruhepotenzial bleibt dagegen weitgehend erhalten.
• Inhalations- und intravenöse Anästhetika verstärken hemmende Chloridströme am Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor und beeinflussen Kaliumkanäle; beides verschiebt das Potenzial in Richtung Hyperpolarisation und erschwert die Erregung.
• Succinylcholin öffnet als Agonist am nikotinischen Rezeptor unspezifische Kationenkanäle. Kalium verlässt die Zelle, die Konzentration im Plasma steigt typischerweise um etwa 0,5 mmol pro Liter, bei hochregulierten Rezeptoren erheblich mehr.
• Hypothermie und Ischämie senken die Pumpleistung, das Ruhepotenzial wird instabil, Erregbarkeit und Rhythmusstabilität leiden.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Hyperkaliämie: Das Kaliumgleichgewichtspotenzial wird weniger negativ, die Zelle depolarisiert, Natriumkanäle inaktivieren. Im Elektrokardiogramm zeigen sich hohe spitze T-Wellen, Verbreiterung des QRS-Komplexes und schließlich Kammerflimmern oder Asystolie. Calcium stabilisiert die Membran, ohne das Kalium zu senken.
• Hypokaliämie: Das Ruhepotenzial wird negativer, die Repolarisation verzögert sich, es drohen Arrhythmien, besonders unter Digitalis.
• Hypokalzämie: Die Schwelle verschiebt sich, die neuromuskuläre Erregbarkeit steigt, Parästhesien und Tetanie treten auf, etwa nach Massentransfusion mit Citratbelastung.
• Diabetische Ketoazidose: Azidose verschiebt Kalium nach extrazellulär, der Bestand ist dennoch erniedrigt. Unter Insulintherapie fällt das Kalium rasch.
• Herzrhythmusstörungen unter Antiarrhythmika: Die Klassifikation nach Vaughan-Williams ist nichts anderes als eine Einteilung nach Ionenkanälen.

• Das Ruhepotenzial werde direkt von der Pumpe erzeugt. Die Pumpe schafft die Gradienten; die Spannung entsteht durch selektive Leitfähigkeit. Der elektrogene Anteil der Pumpe trägt nur wenige Millivolt bei.
• Natrium habe im Ruhezustand keinen Einfluss. Seine Triebkraft ist riesig, nur die Leitfähigkeit ist klein. Steigt sie, verändert sich alles binnen Millisekunden.
• Chlorid sei immer passiv verteilt. In vielen Zellen wird es aktiv aufgenommen, was die Richtung der Wirkung hemmender Transmitter bestimmt.
• Ein Kanal sei halb offen. Er ist offen oder geschlossen; die Leitfähigkeit ergibt sich aus der Offenwahrscheinlichkeit.
• Calciumgabe senke das Kalium. Sie stabilisiert das Membranpotenzial, verändert aber die Kaliumkonzentration nicht.

Merksätze

• Nernst beschreibt, wohin ein Ion die Membran ziehen würde. Die Leitfähigkeit entscheidet, wie stark es zieht.
• Minus 61 durch Ladungszahl mal Logarithmus des Konzentrationsverhältnisses: Diese Form der Nernst-Gleichung genügt für den klinischen Alltag.
• Strom gleich Leitfähigkeit mal Abstand vom Gleichgewichtspotenzial. Ohne Abstand kein Strom.
• Extrazelluläres Kalium ist die einzige Größe der Nernst-Gleichung, die sich im Alltag rasch ändert. Deshalb ist sie so gefährlich.
• Anhaltende Depolarisation macht unerregbar, nicht übererregbar.

Aufgaben