Mitochondrien, ATP und Energieumsatz

Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch sind die zentralen Größen der Intensivmedizin, und beide münden in diesem Unterkapitel. Laktat steigt, wenn die Bildung von Adenosintriphosphat auf den anaeroben Weg ausweichen muss. Hypothermie senkt den Stoffwechsel, was protektiv wirkt und zugleich Medikamentenwirkungen verlängert. Zyanid und einige Medikamente blockieren die Atmungskette, sodass trotz reichlich Sauerstoff kein Adenosintriphosphat entsteht. Wer den Energiehaushalt der Zelle versteht, liest Laktat, Sauerstoffsättigung im zentralvenösen Blut und Temperatur als zusammenhängende Größen.

Energie ist die Fähigkeit eines Systems, Arbeit zu leisten. Voraussetzung dafür ist eine Potenzialdifferenz, mit der Materie bewegt werden kann: bei mechanischer Arbeit die Fallhöhe, bei elektrischer Arbeit die Spannung, bei chemischen Reaktionen die Änderung der freien Enthalpie. Wie viel Arbeit tatsächlich geleistet wird, ergibt sich, wenn die Potenzialdifferenz als Intensitätsfaktor mit dem jeweiligen Kapazitätsfaktor multipliziert wird, also Fallhöhe mit Gewichtskraft, Spannung mit Ladungsmenge und freie Enthalpieänderung mit Stoffmenge.

Leben ist ohne Zufuhr von Energie nicht möglich. Pflanzen erhalten sie von der Sonne und wandeln damit Kohlendioxid in Sauerstoff und organische Verbindungen um; Mensch und Tier nutzen diese Stoffe zur Deckung ihres Energiebedarfs. Energie kann also von einer Form in eine andere umgewandelt werden. Findet eine solche Umwandlung in einem geschlossenen System statt, bleibt der Gesamtenergiegehalt konstant. Der erste Hauptsatz der Thermodynamik besagt entsprechend, dass die Änderung der inneren Energie eines Systems gleich der Summe aus aufgenommener oder geleisteter Arbeit und aufgenommener oder abgegebener Wärme ist.

Bei allen chemischen Reaktionen wird Wärme umgesetzt, und die bei der Umwandlung einer Substanz in eine andere entstehende Wärme ist immer gleich groß, unabhängig vom Reaktionsweg und davon, ob sie in einem geschlossenen oder in einem offenen biologischen System abläuft. Der Wärmeumsatz bei konstantem Druck heißt Enthalpieänderung. Sie ist negativ bei exothermen und positiv bei endothermen Reaktionen. Um herauszufinden, welcher Teil davon tatsächlich als Triebkraft zur Verfügung steht, ist der zweite Hauptsatz heranzuziehen. Er besagt, dass bei freiwillig ablaufenden Vorgängen in einem geschlossenen System die Unordnung, genannt Entropie, wächst. Das Produkt aus Entropiezuwachs und absoluter Temperatur ist die Wärme, die dabei entsteht. Die freie Enthalpie berechnet sich daraus nach der Gibbs-Helmholtz-Gleichung als Enthalpieänderung minus dem Produkt aus Entropieänderung und Temperatur.

Ist die Änderung der freien Enthalpie negativ, heißt die Reaktion exergonisch und kann spontan ablaufen. Ist sie positiv, ist die Reaktion endergonisch und läuft nur, wenn zusätzlich freie Energie zugeführt wird. Eine Reaktion kann exergonisch sein, obwohl sie endotherm ist, nämlich dann, wenn die Zunahme der Unordnung groß genug ist; die endotherme Auflösung von kristallinem Kochsalz in Wasser ist dafür ein anschauliches Beispiel.

Die freie Enthalpieänderung ist konzentrationsabhängig. Sie ergibt sich aus der freien Standardenthalpie und dem Verhältnis der aktuellen Konzentrationen von Produkten und Edukten. Praktisch heißt das: Selbst eine unter Standardbedingungen endergonische Reaktion läuft ab, wenn die Produkte fortlaufend entfernt werden. Wird das Verhältnis von Produkten zu Edukten hinreichend klein, wird die freie Enthalpieänderung negativ und die Reaktion läuft in Vorwärtsrichtung. Erreicht das Verhältnis den Wert der Gleichgewichtskonstante, ist die freie Enthalpieänderung null und es gibt keine Nettoreaktion mehr. Steigt es darüber, läuft die Reaktion rückwärts.

Die freie Enthalpieänderung ist damit ein Maß dafür, in welche Richtung eine Reaktion läuft und wie weit sie vom Gleichgewicht entfernt ist. Aus der Konzentrationsabhängigkeit folgt zugleich, dass in einem offenen System durch laufendes Entfernen der Produkte, etwa durch eine anschließende Weiterreaktion entlang eines Stoffwechselweges, die freie Enthalpieänderung stark negativ bleibt und die Reaktion dadurch in Gang gehalten wird.

Die Höhe der freien Standardenthalpie, also die Differenz der Energieniveaus von Produkt und Edukt, sagt nichts über die Geschwindigkeit der Reaktion aus. Auch eine exergonische Reaktion kann sehr langsam ablaufen. Die Geschwindigkeit hängt davon ab, welches Energieniveau vorübergehend für den Übergangszustand erreicht werden muss. Die dafür zusätzlich benötigte Energie heißt Aktivierungsenergie. Sie ist gewöhnlich so hoch, etwa 50 Kilojoule pro Mol, dass sie nur von einem winzigen Bruchteil der Eduktmoleküle aufgebracht wird, deren individuelles Energieniveau zufällig über dem Durchschnitt liegt. Dieser Bruchteil ist temperaturabhängig: Ein Abfall oder Anstieg um 10 Grad Celsius senkt oder erhöht die Reaktionsgeschwindigkeit gewöhnlich um den Faktor 2 bis 4. Genau das ist der Q10-Wert einer Reaktion.

Wegen der hohen Aktivierungsenergien unkatalysierter Reaktionen war es in der Evolution entscheidend, dass sich Enzyme entwickelten, also biologische Katalysatoren, die die Reaktionsgeschwindigkeit dadurch enorm beschleunigen, dass sie die Aktivierungsenergie senken. Wird die Aktivierungsenergie einer Reaktion durch ein Enzym beispielsweise von 126 auf 63 Kilojoule pro Mol halbiert, steigt die Ratenkonstante bei Körpertemperatur etwa um den Faktor 4 mal 10 hoch 10. Damit verkürzt sich die Zeit, nach der die Hälfte der Ausgangssubstanz umgesetzt ist, beispielsweise von zehn Jahren auf sieben Millisekunden. Das ist der quantitative Grund dafür, dass Enzyme nicht Beschleuniger am Rande, sondern die Voraussetzung des Lebens sind.

Der zweite Hauptsatz besagt auch, dass ein geschlossenes System durch Entropiezunahme ununterbrochen freie Energie verliert und einem Zustand wachsender Unordnung zustrebt. Der Organismus dagegen ist ein offenes System: Er nimmt energiereiche Nahrungsstoffe auf und gibt Endprodukte ab. Zwar steigt die Entropie des Gesamtsystems aus Organismus und Umgebung an, doch das offene System hält seine eigene Entropie nicht nur konstant, sondern kann sie unter Aufwand freier Enthalpie sogar senken. Der Aufbau von Ionengradienten und von hydraulischen Druckunterschieden im Körper sind Beispiele dafür.

Während ein geschlossenes System durch maximale Entropie, echtes Reaktionsgleichgewicht und die Fähigkeit, nur einmal Arbeit zu leisten, gekennzeichnet ist, kann der Körper als offenes System kontinuierlich Arbeit verrichten und erzeugt dabei nur ein Minimum an Entropie. Nur ganz wenige Prozesse im Körper erreichen ein echtes Gleichgewicht, etwa die Reaktion von Kohlendioxid und Wasser zu Bicarbonat und Protonen. In den meisten Fällen, bei Stoffwechselwegen ebenso wie beim Zellpotenzial, besteht ein Fließgleichgewicht. Solche Stoffwechselwege sind gewöhnlich irreversibel, unter anderem weil Endprodukte ausgeschieden werden. Besonders deutlich wird diese Irreversibilität, wenn man an die Umkehrung der Reaktion von der Keimzelle zum Erwachsenen denkt. Im Fließgleichgewicht ist die Geschwindigkeit der Reaktion entscheidend und nicht ihr Gleichgewicht. Über die Einflussnahme auf die Reaktionsgeschwindigkeit wird daher auch die Regulation von Körperfunktionen möglich.

Bestimmte Reaktionen sind so langsam, dass weder Enzyme noch die Senkung der Produktkonzentration ausreichen, um einen genügenden Umsatz zu erzielen. Hier muss der Reaktion von außen Energie zugeführt werden, indem das Edukt durch Anhängen einer energiereichen Phosphatgruppe aktiviert, also auf ein höheres Energieniveau gebracht wird. Der fast universell einsetzbare Träger und Überträger freier Enthalpie im Organismus ist Adenosintriphosphat. Es ist ein Stoffwechselprodukt, das seine chemische Energie von den energiereichen Nahrungsstoffen übernimmt und hauptsächlich bei der Oxidation biologischer Moleküle wie Glucose entsteht. Oxidation bedeutet hier Entzug von Elektronen von dem relativ elektronenreichen Kohlenhydrat; die Endprodukte sind Kohlendioxid und Wasser. Dieser Elektronenübergang verläuft im Organismus in mehreren Stufen und ermöglicht es, dass ein Teil der freigesetzten Energie an die Bildung von Adenosintriphosphat gekoppelt wird.

Die freie Standardenthalpie der Hydrolyse von Adenosintriphosphat zu Adenosindiphosphat und anorganischem Phosphat beträgt etwa minus 30,5 Kilojoule pro Mol. Wegen der hohen Konzentration von Adenosintriphosphat in den Zellen liegt die tatsächliche freie Enthalpieänderung sogar bei etwa minus 46 bis minus 54 Kilojoule pro Mol. Substanzen mit einer noch stärker negativen freien Standardenthalpie, etwa Kreatinphosphat mit etwa minus 43 Kilojoule pro Mol, sind in der Lage, aus Adenosindiphosphat und Phosphat wieder Adenosintriphosphat zu bilden; das ist der kurzfristige Energiespeicher des Muskels. Umgekehrt kann die Energie des Adenosintriphosphats für die Bildung anderer Verbindungen genutzt werden, etwa von Uridintriphosphat, Guanosintriphosphat oder Glucose-6-Phosphat, deren Energiegehalt zwar kleiner, aber immer noch relativ hoch ist.

Die bei der Hydrolyse freigesetzte Energie treibt Hunderte von Reaktionen an, darunter den aktiven Stofftransport durch Membranen, die Synthese von Proteinen und die Kontraktion von Muskeln. Mit diesem Energieaufwand entsteht bei all diesen Reaktionen thermodynamisch gesehen Ordnung in den Zellen und damit im ganzen Körper. Leben ist also durch eine dauernde Entropieverminderung gekennzeichnet, deren Preis der Anstieg der Entropie der Umwelt ist.

Die innere Mitochondrienmembran enthält spezifische Carrier und Enzyme in hoher Dichte. Die Enzymkomplexe der Atmungskette übertragen Elektronen von einem hohen auf ein niedriges Energieniveau und pumpen damit gleichzeitig Protonen aus dem Matrixraum in den intermembranösen Raum. Dadurch entsteht ein in die Matrix gerichteter Protonengradient. Dieser treibt nicht nur die Adenosintriphosphat-Synthase an, sondern auch den Einstrom von Pyruvat und anorganischem Phosphat im Symport, also sekundär aktiven Transport. Calciumionen, die im Muskel calciumempfindliche mitochondriale Enzyme regeln, können unter Energieverbrauch in den Matrixraum gepumpt werden; damit bilden die Mitochondrien zugleich einen Pufferraum für gefährlich hohe Calciumkonzentrationen im Zytosol. Das durch den Protonenaustritt innen negative Membranpotenzial treibt außerdem die Aufnahme von Adenosindiphosphat im Austausch gegen Adenosintriphosphat an. Die äußere Membran enthält große Poren, die für Moleküle unter etwa 5 Kilodalton durchlässig sind.

Was verändert die Anästhesie?

• Verbrauch sinkt. Allgemeinanästhesie senkt den Sauerstoffverbrauch spürbar, weil Muskeltonus, Atemarbeit und zerebrale Aktivität abnehmen. Das verschafft bei eingeschränktem Angebot Reserve.
• Temperatur steuert Geschwindigkeit. Jedes Grad Abfall der Körperkerntemperatur senkt den Stoffwechsel um etwa 8 Prozent. Das schützt bei Ischämie, verlängert aber Wirkzeiten und verschlechtert Gerinnung und Wundheilung.
• Zittern kostet. Postoperatives Kältezittern kann den Sauerstoffverbrauch vervielfachen und ist bei koronarer Herzkrankheit eine echte Gefährdung.
• Mitochondriale Toxizität. Propofol in hoher Dosis über längere Zeit, bestimmte antiretrovirale Substanzen und Metformin bei Gewebshypoxie beeinträchtigen die mitochondriale Energiegewinnung und begünstigen eine Laktatazidose.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Laktat im Schock: Wenn das Sauerstoffangebot unter den kritischen Wert fällt, wird Adenosintriphosphat zunehmend anaerob gebildet, Laktat steigt. Laktat ist damit ein Marker der Energiebilanz, nicht allein der Perfusion.
• Zyanidvergiftung, etwa bei Rauchgasinhalation: Die Atmungskette ist blockiert, die zentralvenöse Sättigung ist paradox hoch, weil der Sauerstoff nicht genutzt werden kann.
• Sepsis: Neben Mikrozirkulationsstörungen spielt eine gestörte mitochondriale Verwertung eine Rolle, weshalb die Anhebung des Angebots allein nicht ausreicht.
• Muskelarbeit: Kreatinphosphat überbrückt die ersten Sekunden, danach übernehmen Glykolyse und oxidative Phosphorylierung. Dieselbe Reihenfolge erklärt die Kinetik des Laktats nach kurzer intensiver Belastung.
• Fieber: Jede Steigerung der Temperatur erhöht Stoffwechsel und Sauerstoffbedarf und verschlechtert die Bilanz bei eingeschränktem Angebot.

• Exergonisch heiße schnell. Die freie Enthalpie bestimmt die Richtung, die Aktivierungsenergie die Geschwindigkeit.
• Der Körper strebe ein Gleichgewicht an. Er hält ein Fließgleichgewicht; ein echtes Gleichgewicht wäre der Tod.
• Adenosintriphosphat sei ein Speicher. Es ist eine Währung mit sehr kleinem Bestand und hohem Umsatz; gespeichert wird in Kreatinphosphat, Glykogen und Fett.
• Laktat sei nur ein Abfallprodukt. Es ist ein transportables Substrat, das von Herz, Gehirn und Leber verwertet wird.
• Hypothermie sei per se protektiv. Sie senkt den Verbrauch, erhöht aber Blutungs-, Infektions- und Wundheilungsrisiken.

Merksätze

• Richtung kommt von der freien Enthalpie, Geschwindigkeit von der Aktivierungsenergie, Regulation von der Geschwindigkeit.
• Enzyme senken die Aktivierungsenergie und verkürzen Reaktionszeiten um Zehnerpotenzen.
• Q10 zwischen 2 und 4: Zehn Grad weniger bedeuten grob ein Drittel bis die Hälfte des Umsatzes.
• Adenosintriphosphat wird nicht gespeichert, sondern umgesetzt. Der Bestand reicht für Sekunden.
• Leben ist Ordnung auf Kredit, bezahlt mit der Entropie der Umgebung.

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