Osmose, Filtration und Barrieren

Die Frage, warum ein Patient Ödeme entwickelt, ist immer eine Frage nach hydrostatischem Druck, kolloidosmotischem Druck und Barrierequalität. Die Frage, warum ein Medikament das Gehirn erreicht oder eben nicht, ist eine Frage nach Barriere und Transportweg. Die Frage, warum eine Infusion nicht im Gefäß bleibt, ist eine Frage nach dem Reflexionskoeffizienten. Drei physikalische Größen und zwei Barrieren erklären damit einen großen Teil dessen, was Sie täglich am Bett beurteilen.

Wasser- oder Volumentransport durch Trennwände im Organismus geschieht durch Osmose, also durch Wasserdiffusion, oder durch Filtration. Voraussetzung ist in beiden Fällen, dass die Trennwand wasserdurchlässig ist; ihre Durchlässigkeit wird als hydraulische Leitfähigkeit bezeichnet. Ein osmotischer oder hydrostatischer Druckunterschied presst dann Flüssigkeit durch die Wand.

Der osmotische Wasserfluss ist das Produkt aus hydraulischer Leitfähigkeit und osmotischer Druckdifferenz. Diese Druckdifferenz wiederum ergibt sich nach van t Hoff und Staverman aus dem Reflexionskoeffizienten der beteiligten Teilchen, der allgemeinen Gaskonstante, der absoluten Temperatur und der Differenz der Teilchenkonzentrationen. Der Wasserfluss ist dem Konzentrationsgefälle der gelösten Teilchen entgegengerichtet: Die höhere Teilchenkonzentration zieht Wasser an sich. Vom Lösungsmittel her betrachtet ist das nichts anderes als Diffusion von Wasser entlang seines eigenen Gefälles, denn wo viele Teilchen gelöst sind, ist die Wasserkonzentration niedriger. Voraussetzung für Osmose ist außerdem, dass der Reflexionskoeffizient größer als null ist, die Durchlässigkeit für die gelösten Teilchen also geringer ist als die für Wasser.

Für den Durchtritt von Wasser durch die Zellmembran besitzt diese meist eigene Wasserkanäle, die Aquaporine. Eine Hauptzelle des Sammelrohrs der Niere enthält etwa 10 hoch 7 solcher Kanäle: in der luminalen Membran das regelbare Aquaporin 2, in der basolateralen Membran die permanent vorhandenen Aquaporine 3 und 4. Geregelt wird die Wasserdurchlässigkeit des Sammelrohrepithels durch Ein- und Wiederausbau von Aquaporin 2, das in der Membran intrazellulärer Vesikel lagert. In Anwesenheit von Vasopressin werden diese Kanäle über den V2-Rezeptor und den Botenstoff cyclisches Adenosinmonophosphat innerhalb von Minuten in die luminale Membran eingebaut und erhöhen damit die Wasserdurchlässigkeit erheblich. Damit ist der molekulare Mechanismus benannt, der hinter Antidiurese, Diabetes insipidus und dem Syndrom der inadäquaten Vasopressinsekretion steht.

Bei der Filtration ist der Wasserfluss das Produkt aus hydraulischer Leitfähigkeit und der Differenz aus hydrostatischer und osmotischer Druckdifferenz. Filtration findet vor allem an der Wand der Blutkapillaren statt. Diese ist für kleine Ionen und Moleküle meist durchlässig, sodass diese frei mitfiltriert werden, nicht jedoch für Plasmaproteine. Wegen deren Konzentrationsunterschied zwischen Plasma und Interstitium baut sich eine onkotische Druckdifferenz auf, die dem hydrostatischen Druck entgegengerichtet ist. Filtration kann deshalb nur stattfinden, solange die hydrostatische Druckdifferenz größer ist als die onkotische. Genau dieses Kräftespiel beschreibt am Glomerulus die glomeruläre Filtration und an der Gewebekapillare die Bildung und Rückresorption interstitieller Flüssigkeit.

Bei Osmose und Filtration können gelöste Substanzen mitgerissen werden; dieser Mitnahmeeffekt heißt Solvent Drag. Wie viel von einem gelösten Stoff auf diese Weise transportiert wird, hängt vom Volumenfluss, von der mittleren Stoffaktivität am Ort des Durchtritts und davon ab, welcher Anteil der Teilchen beim Auftreffen auf die Trennwand zurückgewiesen, also reflektiert wird. Das Maß dafür ist der Reflexionskoeffizient. Bei großen Molekülen wie Proteinen, die vollständig reflektiert werden, beträgt er 1; bei kleineren Molekülen liegt er darunter. Für den Durchtritt von Harnstoff durch die Wand des proximalen Tubulus beträgt er etwa 0,68. Die Gegengröße wird als Siebkoeffizient bezeichnet.

Manche kleinmolekularen Stoffe im Plasma sind zum Teil an Proteine gebunden. Diese Bindung behindert den freien Durchtritt solcher Stoffe durch Endothelien oder durch das glomeruläre Filter. Bei einer glomerulären Filtrationsfraktion von 20 Prozent werden von einem frei filtrierbaren Stoff auch 20 Prozent abfiltriert; ist derselbe Stoff dagegen zu neun Zehnteln an Plasmaproteine gebunden, werden pro Nierenpassage nur 2 Prozent filtriert.

Die Plasmaproteinbindung erfüllt fünf Funktionen. Sie schützt vor Ausscheidung, etwa bei der Bindung von Häm an Hämopexin. Sie dient als Transportform im Blut, etwa bei der Bindung von Eisenionen an Apotransferrin. Sie bildet einen rasch verfügbaren Speicher, etwa für Calcium und Magnesium. Sie hält lipophile Stoffe in Lösung, etwa unkonjugiertes Bilirubin. Und sie bestimmt bei Medikamenten den proteingebundenen Anteil, der pharmakologisch nicht wirksam, nicht filtrierbar und damit verzögert ausscheidbar ist und außerdem als Hapten allergen wirken kann.

Beim Transport über weite Strecken, etwa im Blutkreislauf oder im Harntrakt, werden gelöste Stoffe mitgerissen, ähnlich wie ein Stück Holz in einem Fluss. Die transportierte Stoffmenge pro Zeit ergibt sich aus dem Volumenfluss mal der Konzentration des Stoffes. Auch der Gasstrom im Atemtrakt dient dem konvektiven Transport, ebenso der Wärmetransport im Blut und die Wärmeabgabe in Form erwärmter Luft.

Beim Einzeller trennt die Zellmembran innen und außen. Im vielzelligen Organismus übernehmen diese Aufgabe Zellverbände: Epithelien von Haut, Magen-Darm-Trakt, Urogenital- und Respirationstrakt, das Endothel der Blutgefäße und die Glia des Zentralnervensystems. Sie trennen den allgemeinen Extrazellulärraum von Räumen mit ganz anderer Zusammensetzung, etwa von der Luft, vom Darminhalt, vom Harn, von der Galle, vom Kammerwasser des Auges, vom Blutraum, vom Liquor und vom Extrazellulärraum des Zentralnervensystems.

Trotz dieser Abtrennung muss es für bestimmte Substanzen Transportwege geben. Beim transzellulären Transport ist der Import auf der einen Seite mit dem Export auf der Gegenseite kombiniert. Voraussetzung dafür sind polare Zellen: Die apikale Membran einer Epithelzelle trägt einen anderen Satz Transportproteine als die basolaterale Membran auf der Blutseite. Daneben kann auch zwischen den Zellen hindurch transportiert werden, parazellulär. Wie durchlässig ein Epithel dabei ist, hängt von den Schlussleisten ab und davon, welche Proteine sie enthalten: Occludine, junktionale Adhäsionsmoleküle und Claudine. Von den Claudinen sind bisher 16 bekannt, und sie entscheiden über die Spezifität der Durchlässigkeit. Ein intaktes Claudin 16 ist zum Beispiel Voraussetzung für die parazelluläre Magnesiumresorption in der Henle-Schleife. Manche Epithelien sind für kleine Moleküle relativ leck, etwa im Dünndarm und im proximalen Tubulus, andere sind dicht, etwa das distale Nephron und das Kolon. Ob der parazelluläre Weg eher Kationen oder Anionen passieren lässt, ist ein wesentliches funktionelles Merkmal des jeweiligen Epithels.

Die Barriere des Endothels kann von Makromolekülen durch Transzytose überwunden werden, also durch Aufnahme in Vesikel auf der einen und Abgabe auf der anderen Seite. Auch hier spielt der parazelluläre Weg eine Rolle, besonders beim fenestrierten Endothel. Anionische Makromoleküle wie Albumin, das wegen seiner kolloidosmotischen Wirksamkeit in der Blutbahn verbleiben muss, werden dabei durch Wandladungen der Interzellularspalten und teilweise auch an den Fenstern zurückgehalten.

Für die meisten Stoffe ist die Blut-Hirn-Schranke dicht, es sei denn, das Endothel der Hirnkapillaren besitzt eine spezifische Transportmöglichkeit. Ein Beispiel ist das für Wachstum und Funktion des Gehirns notwendige Lipid LPC-DHA: Es zirkuliert an Albumin gebunden, der kleine ungebundene Anteil wird auf der Blutseite von einem Natrium-Cotransporter in die Endothelzelle aufgenommen und erreicht über Astrozyten die Gehirnzellen.

Benachbarte Zellen können außerdem über kanalartige Verbindungen direkt kommunizieren. Ein Konnexon ist ein Halbkanal aus sechs Connexin-Molekülen; genau gegenüber sitzt ein Konnexon der Nachbarzelle, sodass beide gemeinsam einen Kanal bilden, der Stoffe bis etwa 1 Kilodalton durchlässt. Diese Gap Junctions koppeln Zellen elektrisch und metabolisch, wie es in Epithelien, in der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts, im Uterus am Ende der Schwangerschaft, in der Leber, im Myokard und in der Glia des Zentralnervensystems verwirklicht ist. Die elektrische Kopplung erlaubt, dass sich eine Erregung über weite Teile eines Organs ausbreitet. Steigt jedoch in einer Zelle die Calcium- oder die Protonenkonzentration zu stark an, schließen sich die Konnexone; die Zelle wird im Interesse des Zellverbands mit ihren Problemen allein gelassen.

Für jedes Ödem und jede Volumenfrage prüfen Sie vier Größen:

1. Hydrostatischer Druck. Erhöht bei Herzinsuffizienz, Volumenüberladung, venöser Abflussbehinderung und tiefer Lagerung.
2. Kolloidosmotischer Druck. Erniedrigt bei Hypalbuminämie durch Verlust, verminderte Synthese oder Verdünnung.
3. Reflexionskoeffizient. Vermindert bei Entzündung, Sepsis, Verbrennung und geschädigter Glykokalix.
4. Lymphabfluss. Reicht er aus, bleibt das Interstitium trocken. Bei Lymphabflussstörung entsteht auch bei normalen Drücken ein Ödem.

Was verändert die Anästhesie?

• Vasopressin steigt perioperativ. Schmerz, Übelkeit, Hypovolämie und Beatmung mit positivem Druck erhöhen die Vasopressinfreisetzung, Aquaporin 2 wird eingebaut, freies Wasser wird zurückgehalten. Hypotone Infusionen führen dann rasch zur Hyponatriämie.
• Kolloide brauchen eine intakte Barriere. Ist der Reflexionskoeffizient gesenkt, verlassen Kolloide die Strombahn und ziehen Wasser ins Interstitium nach.
• Lagerung verändert hydrostatische Drücke. Steinschnittlagerung, Kopftieflage und Pneumoperitoneum verschieben Filtrationsdrücke und begünstigen Ödeme, etwa im Gesicht und in den Atemwegen.
• Blut-Hirn-Schranke und Pharmaka. Quartäre Verbindungen wie Glycopyrronium passieren die Schranke praktisch nicht, tertiäre Verbindungen wie Atropin schon. Das erklärt den Unterschied im zentralen Nebenwirkungsprofil.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Lungenödem: kardial bei erhöhtem hydrostatischem Druck, permeabilitätsbedingt bei Sepsis und Lungenschädigung. Die Unterscheidung ist therapieentscheidend.
• Hypalbuminämie: Ödemneigung bei gleichzeitig eher niedrigem Plasmavolumen; Albumingabe ersetzt keine Ursachentherapie.
• Freie Fraktion von Medikamenten: Bei niedrigem Albumin steigt der freie Anteil stark eiweißgebundener Substanzen, die Wirkung nimmt bei gleicher Gesamtdosis zu.
• Hirnödem: Osmotherapie wirkt, weil die Blut-Hirn-Schranke für Mannitol und Natrium einen hohen Reflexionskoeffizienten hat. Bei geschädigter Schranke lässt der Effekt nach.
• Myokard und Uterus: Gap Junctions ermöglichen die Ausbreitung der Erregung; ihre Entkopplung bei Ischämie und Azidose fördert Rhythmusstörungen.

• Onkotischer Druck sei ein großer Druck. Er beträgt nur etwa 25 mmHg, entscheidet aber gegen den hydrostatischen Druck über die Filtrationsbilanz.
• Harnstoff wirke osmotisch. Sein Reflexionskoeffizient ist niedrig, er verteilt sich weitgehend frei.
• Wasser diffundiere nur durch die Lipidschicht. Aquaporine erhöhen die Wasserdurchlässigkeit um ein Vielfaches und sind regelbar.
• Parazellulärer Transport sei ein Defekt. Er ist ein reguliertes, claudinabhängiges Merkmal des Epithels.
• Gap Junctions seien immer offen. Sie schließen bei Calcium- und Protonenanstieg und isolieren damit geschädigte Zellen.

Merksätze

• Osmose zieht, Filtration drückt, Konvektion trägt.
• Reflexion entscheidet: Nur was zurückgehalten wird, hält Wasser.
• Aquaporin 2 ist der Schalter der Antidiurese, Vasopressin sein Auslöser.
• Freie Fraktion wirkt. Gesamtkonzentrationen täuschen bei niedrigem Albumin.
• Die Barriere bestimmt die Pharmakologie des Gehirns: geladen bleibt draußen, ungeladen oder transportiert kommt hinein.

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