Zellaufbau und Organellen

Nahezu jedes Medikament, das Sie geben, wirkt an einer Struktur, die in diesem Unterkapitel vorkommt: an Kanälen und Rezeptoren der Zellmembran, an der Atmungskette der Mitochondrien, am endoplasmatischen Retikulum als Calciumspeicher oder an Enzymen, die aus Ribosomen hervorgegangen sind. Lipophilie entscheidet, wie rasch ein Anästhetikum die Membran passiert. Die Funktion der Mitochondrien entscheidet, ob eine Zelle einen Sauerstoffmangel übersteht. Die Glykokalix des Endothels entscheidet, ob eine Infusion in der Strombahn bleibt. Der Bauplan der Zelle ist damit keine Vorstufe der Klinik, sondern deren Grundriss.

Die Zelle ist die kleinste Einheit, die alle Grundfunktionen des Lebendigen erfüllt: Stoffwechsel, Wachstum, Bewegung, Vermehrung und Vererbung. Wachstum, Vermehrung und Vererbung setzen Zellteilung voraus. Nach außen grenzt die Zellmembran ab, innen liegt das Zytoplasma, bestehend aus dem Zytosol mit seinen gelösten Stoffen, dem Zytoskelett und den Organellen, die jeweils durch eigene Membranen begrenzt sind. Diese Kompartimentierung erlaubt Arbeitsteilung: Das genetische Material liegt überwiegend im Zellkern, die abbauenden Enzyme in den Lysosomen, die oxidative Bildung von Adenosintriphosphat in den Mitochondrien.

Der Zellkern enthält innerhalb seiner Kernhülle den Kernsaft, den Nucleolus und das Chromatin mit der Erbinformation. Die Kernhülle besteht aus zwei Phospholipiddoppelmembranen, die an den Kernporen ineinander übergehen; die äußere bildet ein Kontinuum mit der Membran des endoplasmatischen Retikulums. Rund 4 000 Kernporen pro Zelle steuern den Austausch großer Moleküle in beide Richtungen, jeweils signalabhängig und energieabhängig. Im Nucleolus entstehen die Untereinheiten der Ribosomen.

Das endoplasmatische Retikulum ist ein netzartiges Labyrinth verzweigter Kanäle und flacher Bläschen, deren Innenräume miteinander verbunden sind und etwa ein Zehntel des Zellvolumens einnehmen. Seine Membran kann bis zu 70 Prozent der gesamten Membranmasse der Zelle ausmachen. Sitzen Ribosomen auf der Außenseite, spricht man vom rauen Retikulum; hier entstehen Transmembranproteine für Plasmamembran, Organellen und Exportproteine. Ohne Ribosomen heißt es glattes Retikulum; dort werden unter anderem Lipide synthetisiert. Zusätzlich dient das Retikulum als intrazellulärer Calciumspeicher, gefüllt durch eine Calciumpumpe und entleert über Calciumkanäle auf ein Signal hin. Diese Speicherfunktion ist die Grundlage der elektromechanischen Kopplung im Muskel und damit auch der malignen Hyperthermie.

Der Golgi-Apparat besteht aus funktionell hintereinander geschalteten Kompartimenten: dem cis-Netzwerk als Aufnahmeseite, dem Golgi-Stapel und dem trans-Netzwerk als Verteilerstation. Er synthetisiert Polysaccharide, modifiziert Proteine nach der Translation, etwa durch Glykosylierung, phosphoryliert Zuckeranteile von Glykoproteinen und verpackt Exportproteine in sekretorische Vesikel. Kurz gefasst ist er die zentrale Modifikations-, Sortier- und Verteilerstation für alles, was das Retikulum abgibt.

Lysosomen sind Vesikel, die über den Golgi-Apparat aus dem Retikulum stammen und der intrazellulären Verdauung von Makromolekülen dienen. Ihr Inhalt wird durch eine Protonenpumpe auf einen pH-Wert um 5 angesäuert, denn ihre Hydrolasen, also Proteasen, Nukleasen, Lipasen, Glykosidasen und Phosphatasen, arbeiten nur im sauren Milieu. Das Material stammt aus Endozytose, aus Phagozytose von Erregern oder aus dem Abbau zelleigener Organellen, der Autophagie. Chloridkanäle sorgen für den Ladungsausgleich der Protonenaufnahme, Transportproteine entlassen die Abbauprodukte ins Zytosol. Als Adresse für die Anlieferung lysosomaler Enzyme dient Mannose-6-Phosphat, das an entsprechende Rezeptoren der Golgi-Membran bindet; im sauren Milieu lösen sich Enzym und Rezeptor, der Rezeptor wird recycelt.

Peroxisomen oxidieren mithilfe importierter Enzyme bestimmte organische Moleküle, etwa Purine, D-Aminosäuren und Fettsäuren. Das dabei entstehende Wasserstoffperoxid wird von der Katalase in Wasser und Sauerstoff umgewandelt; dieselbe Katalase oxidiert unter anderem Ethanol.

Mitochondrien sind der Ort der Oxidation von Kohlenhydraten und Lipiden zu Kohlendioxid und Wasser unter Verbrauch von Sauerstoff. Zitratzyklus, Atmungskette und die daran gekoppelte Bildung von Adenosintriphosphat laufen dort ab. Stoffwechsel- und transportaktive Zellen wie Leber-, Darm- und Nierenepithelzellen sind besonders reich an Mitochondrien. Umgeben sind sie von einer glatten äußeren Membran und einer inneren Membran, die die Matrix umhüllt und zur Oberflächenvergrößerung tief gefaltet ist. Stammesgeschichtlich gehen Mitochondrien wahrscheinlich auf eingewanderte aerobe Bakterien zurück, die mit der ansonsten anaeroben Zelle in Symbiose lebten. Reste dieser Herkunft sind die Doppelmembran, eigene Ribosomen und eine eigene ringförmige DNA, auf der unter anderem Gene für Enzyme der Atmungskette liegen. Diese mitochondriale DNA wird ausschließlich von der Mutter vererbt, weil väterliche Mitochondrien bei der Befruchtung nicht weitergegeben werden.

Während die Membranen der Organellen für die innere Kompartimentierung sorgen, schirmt die Zellmembran das Zellinnere gegen den Extrazellulärraum ab. Sie besteht aus einer Lipiddoppelschicht und ist je nach Zelltyp glatt oder tief gefaltet, etwa als Bürstensaum oder als basales Labyrinth. Ihre Phospholipide, vor allem Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin und Sphingomyelin, sowie Cholesterin und Glykolipide sind so angeordnet, dass die wasserabweisenden Anteile einander zugekehrt sind und die wasserliebenden Anteile zur Extrazellulärflüssigkeit beziehungsweise zum Zytosol zeigen. Die Zusammensetzung der beiden Blätter unterscheidet sich deutlich; Glykolipide finden sich nur in der Außenschicht. Cholesterin sitzt in beiden Schichten und senkt sowohl die Fluidität als auch die Durchlässigkeit für polare Stoffe.

In diese zweidimensional flüssige Lipidmembran sind Proteine eingelagert, die je nach Membrantyp zwischen einem Viertel und drei Vierteln der Membranmasse ausmachen; in der inneren Mitochondrienmembran ist ihr Anteil am höchsten, in der Myelinmembran am niedrigsten. Viele dieser Proteine durchspannen die Doppelschicht einmal oder mehrfach und dienen als Ionenkanäle, Carrier oder Rezeptoren. Verankert sind sie über lipophile Aminosäurereste oder durch Anlagerung an bereits eingebaute Proteine. Einige Membranproteine sind frei beweglich, andere am Zytoskelett fixiert, etwa der Anionenaustauscher der Erythrozyten. Die Zelloberfläche ist weitgehend von der Glykokalix bedeckt, die aus den Zuckeranteilen der Glykoproteine und Glykolipide sowie aus Bestandteilen der extrazellulären Matrix besteht. Sie vermittelt Oberflächenerkennung und Zelldockung. Selektine des Endothels sind Beispiele für Membranproteine, die an Komponenten der Glykokalix von Leukozyten andocken.

Das Zytoskelett erlaubt der Zelle, verschiedene Formen anzunehmen, sich gezielt zu bewegen und intrazelluläre Transporte zu lenken. Es enthält Aktinfilamente, vom Zentrosom ausgehende Mikrotubuli und Intermediärfilamente wie Vimentin-, Desmin-, Neuro- und Keratinfilamente. Über die Mikrotubuli laufen unter Verbrauch von Adenosintriphosphat Transporte in beide Richtungen: Dynein-gebundene Vesikel in die eine, Kinesin-gebundene in die andere. Im Axon einer Nervenfaser überbrückt dieser Transport Strecken bis zu einem Meter.

Zilien sind härchenförmige Fortsätze von etwa 7 Mikrometer Länge und 0,25 Mikrometer Durchmesser, umgeben von der ausgestülpten Plasmamembran. Im Inneren liegen Bündel von Mikrotubuli, neun Paare im Kreis, in deren Mitte je nach Typ zwei Zentraltubuli liegen oder eben nicht. Vermutlich trägt jede Zelle des Körpers eine primäre, nur passiv bewegliche Zilie vom Typ ohne Zentraltubuli. Ihre Bedeutung wurde lange unterschätzt: Sie ist für die körperliche Entwicklung essenziell und dient in Tubulus- und Sammelrohrzellen der Niere als Mechano- und Chemosensor. Störungen primärer Zilien liegen zahlreichen Krankheiten zugrunde, den sogenannten Ziliopathien; die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung ist die häufigste. Beim Bardet-Biedl-Syndrom sitzen die Vasopressinrezeptoren auf den primären Zilien, was den Konzentrierungsdefekt dieser Patienten erklärt.

Bewegliche sekundäre Zilien sitzen in großer Zahl auf stationären Zellen und tragen das Motilitätsprotein Dynein; ihre Mikrotubuli sind zusätzlich durch Nexin und Radialspeichen verbunden. Sie treiben das befruchtete Ei im Eileiter voran und befördern Flüssigkeiten über Zelloberflächen, etwa Bronchial- und Nasenschleim oder den Liquor in den Hirnventrikeln. Rauchen und Atemwegsinfektionen beeinträchtigen diese Funktion; eine angeborene Störung führt beim Kartagener-Syndrom zusammen mit Situs inversus zu chronischer Bronchitis, Bronchiektasen und eingeschränkter Spermienbeweglichkeit. Auch das Verbindungssegment der retinalen Stäbchen und Zapfen ist zilienähnlich gebaut, ebenso tragen die Geruchssensoren Zilien, dort allerdings mit rein sensorischer Aufgabe. Innerhalb aller Zilien läuft ein lebhafter Proteintransport entlang der Mikrotubuli, mit Kinesin-2 zur Spitze und Dynein zur Basis.

Was verändert die Anästhesie?

• Lipophilie bestimmt die Anflutung. Volatile Anästhetika und Propofol passieren die Lipiddoppelschicht rasch, weil sie gut fettlöslich sind. Genau diese Eigenschaft macht sie schnell wirksam und verteilt sie zugleich in fettreiches Gewebe, was die Ausleitung nach langen Eingriffen verzögert.
• Mukoziliäre Clearance sinkt. Intubation, trockene Atemgase, hohe Sauerstofffraktionen und volatile Anästhetika vermindern den Zilienschlag. Angefeuchtete Atemgase, Sekretmanagement und frühe Mobilisierung sind die Gegenmaßnahmen.
• Calciumspeicher des Retikulums. Bei Veranlagung zur malignen Hyperthermie öffnet der Ryanodinrezeptor unter volatilen Anästhetika und Succinylcholin unkontrolliert, die Calciumfreisetzung entgleist und der Stoffwechsel eskaliert.
• Mitochondrien unter Dauersedierung. Propofol in hoher Dosis über längere Zeit stört den Fettsäureabbau und die Atmungskette. Das Propofolinfusionssyndrom mit metabolischer Azidose, Rhabdomyolyse und Herzrhythmusstörungen ist eine mitochondriale Störung.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Bei Patienten mit mitochondrialer Erkrankung: verlängerte Wirkung von Relaxanzien, Neigung zu Laktatazidose, sorgfältige Vermeidung langer Nüchternphasen.
• Bei Patienten mit primärer ziliärer Dyskinesie: Bronchiektasen, Sekretverhalt, erhöhtes Risiko postoperativer Atelektasen; bei Situs inversus ist die Lage von Herz und Gefäßen bei Punktionen zu beachten.
• Bei polyzystischer Nierenerkrankung: eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit, Hypertonie, angepasste Medikamentendosierung.
• Bei Sepsis: Schädigung der endothelialen Glykokalix mit Kapillarleck; der Volumeneffekt von Kolloiden geht verloren.
• Bei lysosomalen Speicherkrankheiten: schwieriger Atemweg durch Gewebeeinlagerungen, kardiale Beteiligung, eingeschränkte Beweglichkeit der Halswirbelsäule.

• Die Zellmembran sei eine starre Wand. Sie ist zweidimensional flüssig; Proteine bewegen sich darin, sofern sie nicht verankert sind.
• Cholesterin mache die Membran nur stabiler. Es senkt zugleich die Fluidität und die Durchlässigkeit für polare Stoffe und wirkt damit funktionell.
• Mitochondrien seien nur Kraftwerke. Sie puffern zusätzlich Calcium, beteiligen sich an der Apoptose und altern eigenständig.
• Zilien fänden sich nur im Respirationstrakt. Nahezu jede Zelle trägt eine primäre Zilie mit sensorischer und entwicklungsbiologischer Funktion.
• Lysosomale Enzyme wirkten überall in der Zelle. Sie arbeiten nur im sauren Milieu des Lysosoms; das schützt das Zytosol vor Selbstverdauung.

Merksätze

• Kompartimentierung heißt Arbeitsteilung: Jedes Organell schafft ein Milieu, das im Zytosol unmöglich wäre.
• Die Membran ist ein Mosaik in einer Flüssigkeit, keine Mauer.
• Fettlöslich heißt membrangängig. Das erklärt Anflutung, Gewebespeicherung und Toxizität in einem Zug.
• Das endoplasmatische Retikulum ist die Calciumbank der Zelle; Muskelkontraktion ist eine Abhebung.
• Mitochondrien werden mütterlich vererbt. Fragen Sie bei unklarer Muskel- oder Stoffwechselerkrankung nach der mütterlichen Familie.

Aufgaben