Zelluläre Signalübertragung

Jede Kontraktion des Herzens, jede Vasokonstriktion, jede Transmitterfreisetzung und jede Hormonsekretion beginnt mit einem Anstieg der zytosolischen Calciumkonzentration. Katecholamine, Phosphodiesterasehemmer, Calciumsensitizer, Calciumantagonisten und Dantrolen greifen alle in diesen einen Signalweg ein. Wer die Kette vom Rezeptor über den Botenstoff zum Calcium und zur Zellantwort einmal sauber verstanden hat, ordnet die gesamte kardiovaskuläre Pharmakologie ohne Auswendiglernen.

Die Konzentration freier Calciumionen in der Interstitialflüssigkeit beträgt etwa 1,3 mmol pro Liter. Im Zytosol liegt sie um vier bis fünf Zehnerpotenzen niedriger, bei etwa 0,1 bis 0,01 Mikromol pro Liter. Dieses enorme Gefälle wird laufend aufrechterhalten, indem Calcium aktiv aus dem Zytosol entfernt wird: in intrazelluläre Speicher wie das endoplasmatische Retikulum, Vesikel, Mitochondrien und den Zellkern oder nach außen. Beides geschieht primär aktiv über Calciumpumpen, nach außen zusätzlich sekundär aktiv über einen Austauschcarrier, der Calcium gegen Natrium transportiert.

Genau dieses Gefälle macht Calcium zum idealen Signalstoff. Schon ein kleiner Einstrom vervielfacht die zytosolische Konzentration, während dieselbe Stoffmenge im Extrazellulärraum praktisch nichts verändert. Das Signal ist deshalb schnell, empfindlich und mit geringem Energieaufwand wieder abschaltbar.

Erhöht wird die zytosolische Calciumkonzentration vor allem durch Calciumeinstrom über Calciumkanäle, entweder aus den intrazellulären Speichern oder aus dem Extrazellulärraum. Calciumkanäle der Zellmembran öffnen sich vermehrt nach Entleerung der Speicher, durch Depolarisation bei Nerven- und Muskelzellen, durch äußere Liganden über G-Proteine, durch intrazelluläre Signalstoffe wie Inositoltrisphosphat und cyclisches Adenosinmonophosphat sowie durch Dehnung der Zellmembran oder Hitzereize.

Die Calciumkanäle der Speicher werden unter anderem durch eine lokale Erhöhung der zytosolischen Calciumkonzentration geöffnet, wobei ein kleiner Einstrom von außen als Funke oder Auslöser wirkt, sowie durch Inositoltrisphosphat. Speichergesteuerte Calciumkanäle der Zellmembran sind der Hauptweg für den Calciumeintritt in die Zelle. Sinkt die Calciumkonzentration im Speicher, registriert das ein Calciumsensorprotein der Speichermembran, das seinerseits einen Calciumkanal in der Zellmembran aktiviert. Auf diese Weise wird nachgefüllt, was das Signal verbraucht hat.

Der Anstieg der zytosolischen Calciumkonzentration ist ein Signal für zahlreiche Zellfunktionen. In Muskelzellen löst er die Kontraktion aus, in präsynaptischen Endigungen die Exozytose von Neurotransmittern, in endokrinen und neurokrinen Zellen die Exozytose von Hormonen, in einigen Sinneszellen die Erregung, in verschiedenen Zellen das Schließen von Gap Junctions und das Öffnen von Kanälen für andere Ionen, in Leukozyten und Tumorzellen die Migration, in Thrombozyten die Aktivierung und in Spermien die Motilität.

Ein Teil dieser Wirkungen wird über Calmodulin vermittelt. Steigt die Calciumkonzentration, bindet Calmodulin bis zu vier Calciumionen. Der entstandene Komplex aktiviert zahlreiche Enzyme, darunter die calmodulinabhängige Proteinkinase II, und löst in der glatten Muskulatur über die Myosin-Leichtketten-Kinase die Kontraktion aus. Damit ist auch der Unterschied zur quergestreiften Muskulatur benannt, in der Calcium an Troponin bindet.

Viele Zellen antworten auf einen Reiz oder ein Hormon nicht mit einem einzigen Anstieg, sondern mit einer Serie kurzzeitiger, regelmäßig wiederkehrender Anstiege der zytosolischen Calciumkonzentration. In diesem Fall ist nicht die absolute Höhe, sondern die Frequenz der Oszillation das quantitative Signal für die Zellantwort. Die calmodulinabhängige Proteinkinase II wird bei niedriger Frequenz nur kurz aktiviert und danach rasch wieder vollständig deaktiviert. Bei hoher Frequenz dagegen wird das Enzym zunehmend autophosphoryliert, wodurch sich seine Deaktivierung immer weiter verlangsamt. Die Enzymaktivität zwischen den Signalen sinkt also immer langsamer ab, jedes weitere Signal summiert sich auf. Ähnlich wie beim Aktionspotenzial ist diese frequenzgetragene Informationsübertragung für die Zelle eindeutiger als eine Amplitude, die auch aus anderen Gründen schwanken kann.

Die extrazelluläre Calciumkonzentration ist für Blutgerinnung, Knochenbildung sowie Nerven- und Muskelerregbarkeit entscheidend und wird durch Hormone streng geregelt, nämlich durch Parathormon, Calcitriol und Calcitonin. Sie stellt zugleich selbst das Rückkopplungssignal im Regelkreis dar. Die zugehörigen Calciumsensoren sind Membranproteine, die hohe extrazelluläre Calciumwerte an der Zelloberfläche erfassen und über ein G-Protein intrazellulär Inositoltrisphosphat und Diacylglycerin als Botenstoffe freisetzen.

In den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse bewirkt Inositoltrisphosphat einen Anstieg der zytosolischen Calciumkonzentration, was zur Exozytose des calciumsenkenden Calcitonins führt. In den Parathyroidzellen senkt ein hoher extrazellulärer Calciumwert dagegen die Ausschüttung des calciumsteigernden Parathormons; vermittelt wird das über Diacylglycerin und Proteinkinase C sowie über eine verminderte Konzentration von cyclischem Adenosinmonophosphat. Calciumsensoren finden sich außerdem in Osteoklasten sowie in Nieren- und Darmepithelien.

Calcium ist nicht der einzige intrazelluläre Botenstoff, aber der zentrale. Cyclisches Adenosinmonophosphat entsteht über stimulierende oder hemmende G-Proteine an der Adenylylzyklase und aktiviert die Proteinkinase A; es vermittelt unter anderem die Wirkung von Beta-Adrenozeptoren am Herzen und an der Bronchialmuskulatur. Cyclisches Guanosinmonophosphat vermittelt die Wirkung von Stickstoffmonoxid und natriuretischen Peptiden und relaxiert glatte Muskulatur. Inositoltrisphosphat setzt Calcium aus intrazellulären Speichern frei, Diacylglycerin aktiviert die Proteinkinase C; beide entstehen über ein G-Protein an der Phospholipase C und vermitteln unter anderem die Wirkung von Alpha-1-Adrenozeptoren. Abgebaut werden die zyklischen Nukleotide durch Phosphodiesterasen, und genau dort greifen Phosphodiesterasehemmer an.

Was verändert die Anästhesie?

• Maligne Hyperthermie. Bei entsprechender Veranlagung öffnet der Calciumfreisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums unter volatilen Anästhetika oder Succinylcholin unkontrolliert. Die zytosolische Calciumkonzentration bleibt hoch, die Muskulatur kontrahiert dauerhaft, der Sauerstoffverbrauch und die Kohlendioxidproduktion steigen massiv. Dantrolen hemmt diese Freisetzung und ist die kausale Therapie.
• Inotropie und ihre Kosten. Jede Steigerung der Kontraktilität über Calcium erhöht den Sauerstoffverbrauch des Myokards, weil Pumpen Energie kosten. Das ist der physiologische Grund für die zurückhaltende Anwendung von Katecholaminen bei Ischämie.
• Calciumantagonisten. Sie vermindern den Calciumeinstrom über spannungsgesteuerte Kanäle und wirken je nach Substanzklasse vorwiegend an Gefäßen oder am Herzen; die negativ inotrope Wirkung addiert sich zu der der Anästhetika.
• Citratbelastung. Bei Massentransfusion bindet Citrat extrazelluläres Calcium. Erregbarkeit, Gerinnung und Kontraktilität leiden, Substitution ist häufig nötig.

Wann wird diese Physiologie klinisch sichtbar?

• Hypokalzämie nach Schilddrüsen- oder Nebenschilddrüsenoperation: Parästhesien, Tetanie, verlängerte QT-Zeit. Ursache ist der Ausfall der Parathormonsekretion, deren Regelung über die Calciumsensoren läuft.
• Hyperkalzämie bei Tumorerkrankungen: Müdigkeit, Übelkeit, Exsikkose und Herzrhythmusstörungen; die Regelung über Sensoren ist durch parathormonverwandte Peptide überspielt.
• Phosphodiesterasehemmer im kardiogenen Schock: Sie erhöhen das cyclische Adenosinmonophosphat unabhängig vom Betarezeptor und wirken deshalb auch bei Rezeptor-Down-Regulation, allerdings mit Vasodilatation als Preis.
• Vasoplegie in der Sepsis: Unter anderem eine Überproduktion von Stickstoffmonoxid mit Anstieg des cyclischen Guanosinmonophosphats in der glatten Gefäßmuskulatur.
• Verzögerte Wirkung intrazellulärer Signalkaskaden: Sekunden bis Minuten, nicht Millisekunden. Deshalb wirkt ein Katecholamin schneller als ein Hormon mit Kernwirkung, aber langsamer als ein direkter Kanalblocker.

• Mehr Calcium bedeute immer mehr Kraft. Dauerhaft erhöhtes zytosolisches Calcium schädigt die Zelle und verschlechtert die diastolische Funktion.
• Die Amplitude des Calciumsignals sei die Information. Häufig ist die Frequenz der Oszillation das eigentliche Signal.
• Extrazelluläres und intrazelluläres Calcium seien dasselbe Problem. Sie unterscheiden sich um vier bis fünf Zehnerpotenzen und werden völlig getrennt geregelt.
• Calmodulin wirke nur im glatten Muskel. Es aktiviert zahlreiche Enzyme in fast allen Zelltypen.
• Dantrolen sei ein Muskelrelaxans im üblichen Sinn. Es blockiert nicht die neuromuskuläre Übertragung, sondern die Calciumfreisetzung aus dem Speicher.

Merksätze

• Calcium ist das universelle Signal, weil sein Gefälle extrem ist und sein Abklingen aktiv erzwungen wird.
• Speicherentleerung meldet sich selbst: Der Sensor im Speicher öffnet den Kanal in der Zellmembran.
• Frequenz schlägt Amplitude. Oszillationen übertragen Information zuverlässiger als Höhenunterschiede.
• Kontraktion ist Calcium, Relaxation ist Arbeit. Die Diastole kostet Energie.
• Anhaltend hohes zytosolisches Calcium ist der gemeinsame Endweg vieler Zellschäden.

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