Neuromuskuläre Blockade: Endplatte, Relaxanzien, Relaxometrie und Antagonisierung

Muskelrelaxanzien wirken an der motorischen Endplatte, der Synapse zwischen Motoneuron und Skelettmuskelfaser. Ein Aktionspotenzial setzt an der Nervenendigung Acetylcholin frei, das an nikotinerge Acetylcholinrezeptoren der Muskelmembran bindet. Die Rezeptoren sind Ionenkanäle; öffnen genügend von ihnen, entsteht ein Endplattenpotenzial, das ein Muskelaktionspotenzial auslöst. Die Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt spaltet Acetylcholin innerhalb von Millisekunden.

Die Sicherheitsreserve

Die Endplatte arbeitet mit großer Reserve: Normalerweise wird viel mehr Acetylcholin freigesetzt, und es stehen viel mehr Rezeptoren bereit, als für eine Kontraktion nötig sind. Erst wenn etwa 70 bis 75 % der Rezeptoren blockiert sind, nimmt die Muskelantwort ab; bei etwa 90 bis 95 % verschwindet sie (Paton und Waud 1967). Daraus folgt eine unbequeme Wahrheit: Eine scheinbar normale Einzelzuckung schließt eine erhebliche Rezeptorblockade nicht aus. Nur die Messung des Ermüdens bei wiederholter Reizung, des Fade, deckt sie auf.

Reife und unreife Rezeptoren

Der reife Rezeptor sitzt nur an der Endplatte. Nach Denervierung, Rückenmarkverletzung, Schlaganfall, großflächiger Verbrennung, längerer Immobilisation und schwerer Sepsis bildet der Muskel unreife Rezeptoren mit einer Gamma-Untereinheit und Rezeptoren vom Alpha-7-Typ über die ganze Membran. Diese Rezeptoren öffnen auf depolarisierende Stoffe länger und lassen massiv Kalium ausströmen. Succinylcholin kann dann eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie auslösen, meist ab etwa 24 bis 72 Stunden nach dem Ereignis und über Monate (Martyn und Richtsfeld 2006). Gleichzeitig reagiert der Muskel auf nichtdepolarisierende Relaxanzien weniger empfindlich.

Muskelrelaxanzien erleichtern die Intubation und verringern Verletzungen des Kehlkopfs; die Leitlinie der ESAIC empfiehlt sie deshalb zur Intubation (Fuchs-Buder 2023). Sie haben keine hypnotische und keine analgetische Wirkung: Eine relaxierte Patientin kann wach sein und Schmerzen haben, ohne es zeigen zu können.

Succinylcholin Rocuronium Cisatracurium

Muskelrelaxanzien tragen nach ISO 26825 ein warm rotes Etikett; ihre Antagonisten, Neostigmin und Sugammadex, rote Streifen auf weißem Grund.

Succinylcholin

Succinylcholin ist das einzige gebräuchliche depolarisierende Relaxans. Es besetzt den Rezeptor wie Acetylcholin, wird aber nicht von der Acetylcholinesterase gespalten und hält die Membran depolarisiert. Nach sichtbaren Muskelfaszikulationen folgt eine schlaffe Lähmung. Der Anschlag nach 45 bis 60 Sekunden ist der schnellste aller Relaxanzien, die Wirkung endet nach etwa 5 bis 10 Minuten durch die Pseudocholinesterase im Plasma. Die Fachinformation nennt für die Intubation 1 bis 1,5 mg/kg. Die Nebenwirkungen begrenzen den Einsatz: Hyperkaliämie mit einem Anstieg um etwa 0,5 mmol/l beim Gesunden und massiv bei den Risikogruppen aus Lektion 1, Bradykardie besonders bei Kindern und bei wiederholter Gabe, Myalgien, Anstieg von Augen- und Magendruck, Trigger der malignen Hyperthermie. Bei Muskeldystrophien kann Succinylcholin eine Rhabdomyolyse mit Herzstillstand auslösen; bei Kindern mit unerkannter Muskelerkrankung ist das der Grund für seine Zurückhaltung in der Kinderanästhesie.

Nichtdepolarisierende Relaxanzien

Nichtdepolarisierende Relaxanzien blockieren den Rezeptor kompetitiv, ohne ihn zu öffnen. Man unterscheidet Aminosteroide, allen voran Rocuronium, und Benzylisochinoline wie Cisatracurium. Aminosteroide werden über Leber und Niere eliminiert und lassen sich mit Sugammadex vollständig aufheben. Cisatracurium zerfällt organunabhängig über die Hofmann-Elimination und bleibt bei Leber- und Nierenversagen gut steuerbar, lässt sich aber nur mit Neostigmin antagonisieren. Rocuronium in höherer Dosis ist die Alternative zu Succinylcholin für die schnelle Einleitung.

Dosierungen nach den Fachinformationen (Stand prüfen); Anschlag und Dauer sind Richtwerte für Erwachsene und streuen erheblich.

Die Tiefe der Blockade wird durch elektrische Reizung eines peripheren Nerven und die Beobachtung oder Messung der Muskelantwort bestimmt. Standard ist die Reizung des Nervus ulnaris am Handgelenk und die Messung am Musculus adductor pollicis (ESAIC 2023, Empfehlung 6). Der Reiz muss supramaximal sein, damit alle Fasern erregt werden.

Stimulationsmuster

Beim Train-of-Four (TOF) werden vier Reize im Abstand einer halben Sekunde gegeben. Gezählt werden die Antworten (TOF-Zahl), und solange alle vier vorhanden sind, wird die vierte durch die erste geteilt (TOF-Quotient). Bei nichtdepolarisierender Blockade nimmt die Antwort von Reiz zu Reiz ab, weil die präsynaptische Freisetzung erschöpft wird. Sind keine Antworten mehr auslösbar, zeigt der Post-tetanic Count (PTC) die Tiefe: Nach einem fünfsekündigen Tetanus mit 50 Hz werden Einzelreize gezählt, die jetzt wieder eine Antwort auslösen. Je mehr Antworten, desto näher ist die Rückkehr der ersten TOF-Antwort.

Qualitativ oder quantitativ

Tasten oder Beobachten reicht nicht. Ab einem TOF-Quotienten von etwa 0,4 ist ein Fade weder zu sehen noch zu fühlen, obwohl die Blockade bis 0,9 klinisch relevant bleibt. Beide Leitlinien von 2023 verlangen deshalb eine quantitative Messung. Elektromyographie misst das Muskelaktionspotenzial und braucht keine Kalibrierung. Akzeleromyographie misst die Beschleunigung des Daumens; ohne Kalibrierung und Normierung auf den Ausgangswert überschätzt sie den Quotienten, weshalb dann ein Wert von 1,0 statt 0,9 erreicht sein muss. Die Messung am Musculus corrugator supercilii im Gesicht zeigt Erholung früher an als der Daumen und täuscht über eine Restblockade hinweg; sie eignet sich nur, wenn die Hand nicht erreichbar ist, und nicht für die Entscheidung zur Extubation.

Eine Restblockade liegt vor, wenn der TOF-Quotient bei der Extubation unter 0,9 liegt. Sie ist häufig: In einer großen Beobachtungsstudie ohne systematische quantitative Messung hatten fast zwei Drittel der Patientinnen und Patienten bei der Extubation eine Restblockade (Fortier 2015). Klinische Zeichen wie Kopfheben, Händedruck oder ein normales Atemzugvolumen schließen sie nicht aus, weil sie schon bei Quotienten um 0,5 gelingen.

Folgen

Schon bei Quotienten zwischen 0,6 und 0,9 ist die Schluckfunktion des Pharynx gestört, und Flüssigkeit gelangt in den Kehlkopf (Eriksson 1997). Die Atemantwort auf Hypoxie ist abgeschwächt, der Atemweg kollabiert leichter. Patientinnen und Patienten erleben Muskelschwäche und Doppelbilder als sehr unangenehm. Die europäische POPULAR-Studie fand einen Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Relaxanzien und postoperativen pulmonalen Komplikationen; weder die damals übliche Messung noch die Antagonisierung beseitigten ihn (Kirmeier 2019). Daraus folgt nicht der Verzicht auf Relaxanzien, sondern ihr konsequentes Management mit quantitativer Messung bis zum Schluss.

Zur Aufhebung stehen zwei Wirkprinzipien zur Verfügung. Die Wahl richtet sich nach dem Relaxans und nach der gemessenen Tiefe.

Neostigmin

Neostigmin hemmt die Acetylcholinesterase, erhöht die Acetylcholinkonzentration im Spalt und verdrängt das Relaxans kompetitiv. Seine Wirkung ist begrenzt: Ist die Blockade tief, reicht auch die maximale Acetylcholinkonzentration nicht aus, und höhere Dosen bringen nichts mehr (Deckeneffekt). Gibt man Neostigmin zu einem Zeitpunkt, an dem die Blockade bereits vollständig erholt ist, kann es selbst eine Schwäche auslösen. Muskarinerge Nebenwirkungen wie Bradykardie, Bronchospasmus und Speichelfluss werden durch gleichzeitige Gabe von Glycopyrronium oder Atropin verhindert. Die Leitlinie der ESAIC empfiehlt Neostigmin erst nach deutlicher Spontanerholung ab einem TOF-Quotienten über 0,2 und eine Messung, bis 0,9 erreicht sind; die ASA hält es erst bei minimaler Blockade ab 0,4 für eine sinnvolle Alternative (ESAIC 2023, Empfehlung 8; ASA 2023).

Sugammadex

Sugammadex ist ein ringförmiges Zuckermolekül, das Rocuronium und Vecuronium im Plasma im Verhältnis eins zu eins umschließt. Der Konzentrationsgradient zieht das Relaxans von der Endplatte ab. Die Wirkung ist dosisabhängig und nicht durch einen Deckeneffekt begrenzt. Die ESAIC empfiehlt Sugammadex zur Aufhebung tiefer, moderater und oberflächlicher Blockaden durch Aminosteroide (Empfehlung 7). Die Fachinformation nennt 2 mg/kg ab dem Wiederauftreten der zweiten TOF-Antwort, 4 mg/kg bei einem PTC von 1 bis 2 und 16 mg/kg zur sofortigen Aufhebung drei Minuten nach 1,2 mg/kg Rocuronium. Wird zu gering dosiert, kann die Blockade nach anfänglicher Erholung zurückkehren. Soll danach erneut relaxiert werden, braucht Rocuronium in den ersten Stunden eine höhere Dosis und wirkt verzögert, oder man wählt ein Benzylisochinolin. Sugammadex bindet auch hormonelle Kontrazeptiva: Eine Gabe entspricht einer vergessenen Pille, und für sieben Tage ist zusätzlich eine nichthormonelle Verhütung nötig. Selten treten Bradykardie und anaphylaktische Reaktionen auf.

Mehrere Erkrankungen und Begleitumstände verändern die Wirkung der Relaxanzien erheblich. Sie gehören zu den klassischen Prüfungsthemen, weil Fehler lebensbedrohlich werden können.

Auch Alter und Organfunktion wirken: Neugeborene reagieren empfindlicher auf nichtdepolarisierende Relaxanzien, ältere Menschen erholen sich langsamer von Rocuronium. Bei Adipositas wird Rocuronium nach dem Idealgewicht dosiert, Succinylcholin nach dem Gesamtgewicht (siehe Lerneinheit Pharmakokinetik und TCI). Die Muskeln erholen sich unterschiedlich schnell: Zwerchfell und Kehlkopfmuskeln sind weniger empfindlich als der Daumen. Ein Zwerchfell, das sich bei TOF-Zahl 0 am Daumen bewegt, zeigt, warum für tiefe Blockaden der PTC gemessen werden muss.

Merksätze

• Die Endplatte hat eine große Reserve: Eine normale Einzelzuckung schließt eine Blockade nicht aus.
• Succinylcholin nie bei Denervierung, Verbrennung, Immobilisation ab etwa 24 bis 72 Stunden und bei Muskeldystrophie.
• Quantitativ messen, am Daumen, bis zum Schluss.
• Extubieren erst ab TOF-Quotient 0,9, bei unkalibrierter Akzeleromyographie 1,0.
• Neostigmin nur nach deutlicher Spontanerholung; Sugammadex nach gemessener Tiefe dosieren.
• Nach Sugammadex an die hormonelle Verhütung denken.

Aufgaben