Antimikrobielle Therapie

Die Antibiotikatherapie kritisch kranker Patientinnen und Patienten auf der Intensivstation ist vielschichtig und eine tägliche Herausforderung. Die Problemstellung lässt sich in drei Hauptbereiche gliedern: die zunehmende Bedrohung durch bakterielle Resistenzen, die komplexen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Veränderungen bei kritisch Kranken sowie die Notwendigkeit einer optimierten, individualisierten Therapie, die oft nicht umgesetzt wird.

Hohe Krankheitslast durch bakterielle Infektionen

Bakterielle Infektionen gehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Nach der Global-Burden-of-Disease-Studie waren sie 2019 nach der koronaren Herzkrankheit die zweithäufigste Todesursache überhaupt: Etwa ein Achtel aller Todesfälle weltweit, rund 7,7 Millionen, stand im Zusammenhang mit 33 häufigen bakteriellen Erregern. Besonders beunruhigend ist die Entwicklung der Resistenzen: 1,2 Millionen Todesfälle waren 2019 unmittelbar auf multiresistente Erreger zurückzuführen, weitere Millionen standen mit ihnen in Zusammenhang. Fünf Erreger, die „Big Five“ aus Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa, verursachten 54,9 % aller bakteriellen Todesfälle. Die wichtigsten Krankheitsbilder dahinter sind die Pneumonie, abdominelle Infektionen, Blutstrominfektionen und vor allem die Sepsis, die als gemeinsame Endstrecke dieser Infektionen gilt. Für die Intensivmedizin folgt daraus zweierlei: Die einzelne Therapieentscheidung entscheidet über das Überleben des Patienten, und die Summe aller Entscheidungen entscheidet darüber, welche Antibiotika künftigen Patienten noch zur Verfügung stehen.

Das Mismatch zwischen Pathogen und Pharmakon

Während sich die Pathogene stetig weiterentwickeln und resistenter werden, stagniert die Entwicklung neuer Antibiotikaklassen mit grundlegend neuen Wirkmechanismen seit den späten 1980er-Jahren (Gude, Manuskript Antibiotic Stewardship). Das Ergebnis ist ein Mismatch zwischen mikrobiologischer Realität und pharmakologischer Entwicklung und ein begrenzter therapeutischer Werkzeugkasten, obwohl der klinische Bedarf wächst.

Kollateralschäden durch Breitbandantibiotika: Der unkritische Einsatz von Breitspektrumantibiotika, etwa bestimmter Cephalosporine, Fluorchinolone und Carbapeneme, selektiert weitere Resistenzen und sollte restriktiv gehandhabt werden.

Veränderte Pharmakologie bei kritisch Kranken

Sepsis und andere kritische Zustände verändern Verteilung, Clearance und Proteinbindung (Lektion 3). Standarddosierungen sind deshalb oft ineffektiv oder toxisch und verfehlen häufig die PK/PD-Ziele. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Aspekte werden bei Therapieentscheidungen auf deutschen Intensivstationen oft nicht ausreichend berücksichtigt, und eine reine Orientierung an MHK-Werten kann wegen der Variabilität der Analytik zu einer signifikanten Unterdosierung führen.

Auch das „Mantra“ der frühzeitigen Antibiotikatherapie wird kritisch betrachtet: Jede Stunde Verzögerung kann die Sterblichkeit erhöhen, zugleich muss die Therapie personalisiert werden. Schnell und richtig schließen sich nicht aus, aber schnell allein genügt nicht.

Notwendigkeit und Hürden der individualisierten Therapie

Zahlreiche Leitlinien empfehlen inzwischen die Personalisierung der antiinfektiven Therapie. Das Motto für 2024 lautet: „Right dose, right now: Customized drug dosing in the critically ill“. Die Dosierung muss an individuelle Faktoren angepasst werden: Nierenfunktion einschließlich Nierenersatzverfahren (RRT, CRRT, SLED), Körpergewicht abhängig von der Hydrophilie oder Lipophilie der Substanz, Leberfunktionsstörungen, Sepsis, Adipositas und extrakorporale Verfahren wie ECMO und Zytokinadsorber. Dazu kommen die mikrobiologischen Eigenschaften des Erregers wie MHK und ECOFF.

Umsetzungshürden im klinischen Alltag sind mangelnde Zeit für die Reevaluation, fehlende Kulturergebnisse, Unsicherheit bei der Substanzwahl und die „Machen-wir-immer-so“-Routine.

Die Problemstellung fordert ein Umdenken im klinischen Alltag: weg von reflexhafter Breitbandtherapie, hin zu rationaler Empirie, Dosierungsindividualisierung, frühzeitiger Reevaluation und gezielter Deeskalation, unterstützt durch strukturierte Prozesse des Antibiotic Stewardship (ABS).

Die Antibiotikaresistenz ist eine der gravierendsten globalen Gesundheitsbedrohungen und ein zentrales Problem der Antibiotikatherapie, insbesondere bei kritisch kranken Patientinnen und Patienten auf der Intensivstation.

Problemkeime: das Akronym ESKAPE

ESKAPE beschreibt klinisch relevante multiresistente Bakterien, die häufig bei nosokomialen Infektionen auf Intensivstationen auftreten:

Resistenzmechanismen

Diese Erreger entwickeln vielfältige Mechanismen, die etablierte Antibiotikaklassen unterlaufen:

Die Mechanismen können gleichzeitig auftreten. Die Folgen sind eingeschränkte Therapieoptionen, verlängerte Hospitalisierung und erhöhte Mortalität. Auf der Intensivstation erhöhen Resistenzen das Risiko für Therapieversagen, verlängerte Beatmungszeiten und vermeidbare Todesfälle.

Breitspektrumantibiotika wie Carbapeneme, Cephalosporine und Fluorchinolone selektieren Resistenzen und sollten restriktiv eingesetzt werden, um Kollateralschäden zu vermeiden, etwa Clostridioides difficile nach Cephalosporinen oder MRSA nach Chinolonen.

Neue Kombinationspräparate

Die jüngsten Entwicklungen erweitern bekannte Substanzgruppen um innovative Beta-Lactamase-Inhibitoren wie Avibactam, Vaborbactam und Relebactam. Sie zielen auf Carbapenemase-bildende gramnegative Erreger und multiresistente Pseudomonas aeruginosa. Beispiele sind Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam, Meropenem/Vaborbactam und Imipenem/Relebactam.

Diese Substanzen sind keine „Gamechanger“, sondern eine „letzte Rettung“. Sie verlängern den Handlungsspielraum bei MRE-Infektionen, ihr unkritischer Einsatz würde ihre Lebensdauer aber drastisch verkürzen. Sie sollen deshalb nur nach mikrobiologischem Erregernachweis mit entsprechender Resistenzlage, nur bei fehlender Therapiealternative und idealerweise nach Rücksprache mit dem ABS-Team eingesetzt werden.

Definitionen

Zwei Begriffe beschreiben, was zwischen Medikament und Körper geschieht. Die Pharmakokinetik beschreibt, was der Organismus mit dem Arzneistoff macht: Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung, zusammengefasst als ADME-Prozesse. Die Pharmakodynamik beschreibt, was der Arzneistoff mit dem Organismus macht; bei Antibiotika ist das die Abtötung der Erreger in Abhängigkeit vom Verlauf der Konzentration über die Zeit. Aus der Verbindung beider ergeben sich die Zielgrößen der Therapie, und sie unterscheiden sich je nach Substanzklasse. Bei den β-Lactamen zählt die Zeit oberhalb der minimalen Hemmkonzentration: Angestrebt wird, dass die freie Konzentration über einen möglichst großen Teil des Dosisintervalls über der Hemmkonzentration liegt, bei kritisch Kranken über das gesamte Intervall und mit einem Sicherheitsabstand zum Mehrfachen der Hemmkonzentration. Bei den Aminoglykosiden zählt die Spitzenkonzentration im Verhältnis zur Hemmkonzentration, weshalb sie einmal täglich hoch dosiert gegeben werden. Bei Vancomycin, Linezolid und Fluorchinolonen zählt die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Verhältnis zur Hemmkonzentration; für Vancomycin wird heute ein Verhältnis von etwa 400 bis 600 angestrebt, statt sich allein am Talspiegel zu orientieren.

PK und PD spielen eine entscheidende Rolle für den Erfolg der Antibiotikatherapie. Die „traditionelle“ Antibiotikatherapie stützt sich überwiegend auf klinisch-infektiologische und mikrobiologische Evidenz und berücksichtigt diese pharmakologischen Aspekte oft unzureichend.

Was die Sepsis verändert

Kritisch Kranke, vor allem mit Sepsis oder septischem Schock, zeigen relevante Veränderungen der substanzspezifischen Pharmakokinetik. Nach Brinkmann et al. (2024) sind eine gesteigerte Clearance und ein erhöhtes Verteilungsvolumen, besonders aber kompromittierte Organfunktionen mit verminderter Arzneistoffausscheidung in septischen Zuständen häufig. Die Folge sind unwägbare Konzentrationen am Wirkort mit dem Risiko fehlender Wirksamkeit (Unterdosierung) oder unerwünschter Arzneimittelwirkungen (Überdosierung).

Beim kritisch Kranken sind die pharmakokinetischen Voraussetzungen grundlegend verändert, und zwar in beide Richtungen. Das Verteilungsvolumen steigt: Kapillarleck, große Flüssigkeitszufuhr, Ödeme, Hypalbuminämie und eine veränderte Plasmaproteinbindung vergrößern das extrazelluläre Kompartiment. Betroffen sind vor allem hydrophile Substanzen wie β-Lactame, Aminoglykoside und Glykopeptide, die sich in diesem Kompartiment verteilen; die Folge sind zu niedrige Konzentrationen im Blut und am Infektionsort, besonders in den ersten Stunden. Deshalb ist eine Initialdosis („loading dose“) unabhängig von der Nierenfunktion so wichtig.

Die Clearance schwankt stark. In der frühen, hyperdynamen Phase der Sepsis, besonders bei jungen, zuvor gesunden Patienten mit hohem Herzzeitvolumen, tritt eine gesteigerte renale Ausscheidung auf, die „augmented renal clearance“ mit einer Kreatinin-Clearance über etwa 130 ml/min; Standarddosierungen sind dann zu niedrig, obwohl das Kreatinin normal aussieht. Umgekehrt ist bei akutem Nierenversagen oder Leberfunktionsstörung die Elimination vermindert, und Nierenersatzverfahren greifen zusätzlich erheblich in die Ausscheidung ein, abhängig von Verfahren, Filter und Dosis der Therapie. Die Albuminbindung verschiebt das Gleichgewicht: Eine Hypalbuminämie erhöht den Anteil der freien, wirksamen Substanz, beschleunigt aber zugleich deren Elimination, was besonders stark proteingebundene Substanzen wie Ceftriaxon und Ertapenem betrifft. Und Störungen der Mikrozirkulation können die Penetration ins Gewebe beeinträchtigen, während ein Kapillarleck die Konzentration im Interstitium erhöhen kann. Zwei Patienten mit gleicher Dosis können deshalb völlig verschiedene Konzentrationen aufweisen.

Standarddosierungen verfehlen bei Intensivpatientinnen und -patienten häufig die PK/PD-Ziele. Das ist der Ausgangspunkt für die Individualisierung in den Lektionen 4 bis 6.

Antibiotika werden nach ihrer Abtötungskinetik in drei Klassen eingeteilt. Die Klasse bestimmt, ob eine hohe Einzeldosis, eine lange Zeit über der MHK oder die Gesamtexposition zählt.

Konzentrationsabhängige Wirkung: C_max/MHK

Entscheidend ist die Spitzenkonzentration (C_max) im Verhältnis zur minimalen Hemmkonzentration (MHK). Beispiele sind Aminoglykoside (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin), Daptomycin und Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin). Nach Brinkmann et al. profitieren konzentrationsabhängig wirksame Substanzen von möglichst hohen Einzeldosen, die im besten Fall an das Körpergewicht angepasst und zumeist als Kurzinfusion gegeben werden. Lange Dosisintervalle minimieren die Toxizität; vor der nächsten Gabe muss ein niedriger Talwert sichergestellt sein, zum Beispiel Gentamicin unter 0,5 mg/l.

Zeitabhängige Wirkung: fT>MHK

Entscheidend ist die Zeit, in der die freie Konzentration oberhalb der MHK liegt (fT>MHK). Beispiele sind alle β-Lactam-Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme. Ein Index von 50 bis 100 % fT>MHK war in klinischen Studien mit besserem klinischem Outcome und höherer Wahrscheinlichkeit klinischer und mikrobiologischer Heilung verbunden; 100 % fT>4×MHK kann das Auftreten neuer Resistenzen vermindern.

Zeitabhängig wirksame Substanzen profitieren von einer verlängerten Applikation (prolongierte Infusion, Dauerinfusion) und von an die Ausscheidungskapazität angepassten Erhaltungsdosen. Studien zeigen, dass prolongierte oder kontinuierliche Infusionen von β-Lactamen mit einer verringerten Sterblichkeit und einer verbesserten Heilungsrate verbunden sein können. Die traditionelle intermittierende Bolusgabe ist dagegen ein Risikofaktor für das Nichterreichen der PK/PD-Ziele.

Zeit- und konzentrationsabhängige Wirkung: AUC/MHK

Entscheidend ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) im Verhältnis zur MHK, also die gesamte Exposition über die Zeit. Beispiele sind Vancomycin und Linezolid. Für Vancomycin kann die Ziel-AUC von 400 bis 600 mg·h/l sowohl intermittierend als auch als Dauerinfusion erreicht werden. Auf der Intensivstation wird die Dauerinfusion bevorzugt, weil sie besser nierenverträglich ist und sich die Blutspiegel einfacher einstellen lassen; die Ziel-Serumkonzentration liegt dann bei (17 bis) 20 bis 25 mg/l.

Die individuelle Dosierung ist ein zentrales Prinzip der modernen Intensivmedizin. Weil Standarddosierungen die PK/PD-Ziele oft verfehlen, empfehlen zahlreiche nationale und internationale Leitlinien die individuelle Anpassung von Applikation und Dosierung.

Loading Dose (LD)

Bei erhöhtem Verteilungsvolumen, wie es in der Sepsis häufig ist, sind initial hohe Dosen nötig, um rasch therapeutische Wirkstoffspiegel zu erreichen. Ein Beispiel ist die initiale Gabe von 4 g Piperacillin als Bolus vor einer prolongierten Infusion. Die Loading Dose richtet sich nach dem Verteilungsvolumen und wird nicht an die Nierenfunktion angepasst.

Anpassung der Erhaltungsdosis (Maintenance Dose, MD)

• Organfunktion: Die meisten Antiinfektiva werden über die Niere ausgeschieden. Akutes Nierenversagen, gesteigerte renale Clearance (ARC) und Nierenersatzverfahren (RRT, CRRT, SLED) erfordern erhebliche Dosisanpassungen. Bei nicht überwiegend renal eliminierten Substanzen wie Linezolid ist eine Anpassung nur auf Basis gemessener Blutspiegel möglich. Die hepatische Metabolisierung ist bei Leberfunktionsstörungen zu berücksichtigen.
• Körpergewicht: Eine gewichtsadaptierte Dosis ist notwendig. Bei Adipositas oder Kachexie entscheidet die Wahl des Referenzgewichts: totales Körpergewicht (TBW), ideales Körpergewicht (IBW), Magergewicht (LBW) oder angepasstes Körpergewicht (ABW). Bei hydrophilen Antibiotika (β-Lactame, Aminoglykoside, Glykopeptide) wird in der Regel das IBW oder ABW herangezogen, um Überdosierungen zu vermeiden. Bei lipophilen Antibiotika (Fluorchinolone, Makrolide) kann das TBW verwendet werden.
• Extrakorporale Verfahren: ECMO und Zytokinadsorber beeinflussen die Pharmakokinetik. Lipophile Arzneistoffe können an ECMO-Systeme adsorbieren, hydrophile sind weniger betroffen. Zytokinadsorber können Arzneistoffe eliminieren. Dosisanpassung und zeitnahes TDM stellen hier wirksame Konzentrationen sicher.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) und Dosiskalkulationstools sind unverzichtbare Instrumente, um adäquate Blutspiegel sicherzustellen und Unter- wie Überdosierung zu vermeiden. Nach Brinkmann et al. finden sich individuelle Applikation und Dosierung sowie die Anpassung der Dosis an gemessene Blutspiegel mithilfe von TDM inzwischen als konkrete Empfehlungen in nationalen und internationalen Leitlinien. TDM verbindet die theoretischen Überlegungen zur Dosisindividualisierung mit ihrer klinischen Umsetzung anhand patientenspezifischer Merkmale und gewährleistet vergleichbar wirksame und sichere Konzentrationen.

Ablauf eines strukturierten TDM

1. Schnelle Diagnostik und Stabilisierung der Patientin oder des Patienten.
2. Zeitnahe erste Bolusgabe eines individuell geeigneten Breitspektrumantibiotikums unter Berücksichtigung von Fokus, lokaler Resistenzsituation, Vorbefunden, Vorbehandlungen, Organinsuffizienzen, Komorbiditäten und Körpergewicht.
3. Optimale Applikationsart und empirische Dosierung unter Berücksichtigung der individuellen PK/PD-Einflussfaktoren.
4. Blutabnahme und Konzentrationsmessung in Plasma oder Serum, idealerweise nach Erreichen des Fließgleichgewichts (Steady State). Für Aminoglykoside und Vancomycin gibt es routinemäßig schnelle, preiswerte immunologische Methoden; für β-Lactame und Linezolid sind aufwendigere chromatographische Methoden in Speziallaboratorien oder Klinikapotheken nötig.
5. Fundierte Dosisanpassung und gegebenenfalls Änderung der Applikationsart auf Basis der dokumentierten Dosierung, der Applikationsart, des genauen Zeitpunkts der Probengewinnung und des Messergebnisses.

Beispiele für Zielwerte

Evidenz und Verfügbarkeit

TDM-gesteuerte Dosierung zeigte in prospektiv-randomisierten Studien bisher keinen signifikanten Effekt auf die Sterblichkeit, aber eine signifikant bessere klinische und mikrobiologische Heilungsrate und weniger Toxizität. Wegen der ausgeprägten PK-Veränderungen bei Sepsis und des hohen Risikos für Unter- und Überdosierung wird TDM in aktuellen Leitlinien und Positionspapieren empfohlen. In Deutschland ist TDM für Aminoglykoside und Vancomycin regelhaft verfügbar, für β-Lactame wie Meropenem und Piperacillin jedoch selten.

Modellbasierte Dosiskalkulation (MIPD)

MIPD nutzt populationspharmakokinetische Modelle (PopPK), die die ADME-Prozesse mathematisch beschreiben. Sie quantifizieren und erklären die interindividuelle Variabilität über patientenspezifische Kovariaten: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Organfunktion, Begleiterkrankungen und Komedikation. Zwei Vorgehensweisen sind möglich:

• Initialdosierung (a priori dosing): Optimiert die Anfangsdosis anhand des Modells und der Kovariaten und erhöht die Wahrscheinlichkeit, Zielkonzentrationen früh zu erreichen.
• Folgedosierung (Bayes'sche Dosierung): Kombiniert das Vorwissen des Modells mit TDM-Messwerten, präzisiert die Dosisempfehlung und passt das Modell an die einzelne Patientin oder den einzelnen Patienten an. Die Messzeitpunkte sind flexibel und müssen nicht im Steady State liegen.

Dosiskalkulationstools

• TDMx (www.tdmx.eu) kombiniert PopPK-Modelle mit TDM zu personalisierten Dosierungsvorschlägen.
• MeroEasy und VancoEasy (www.doseeasy.de) unterstützen die Dosisberechnung im klinischen Alltag.
• CADDy (Calculator to Approximate Drug-Dosing in Dialysis, www.thecaddy.de) unterstützt die Dosisfindung bei eingeschränkter Nierenfunktion und unter Nierenersatzverfahren, weil es Dialyseparameter einbezieht.

Alle Tools sind kostenlos. Ärztinnen und Ärzte müssen ihre Ergebnisse im Zusammenhang mit dem klinischen Zustand der Patientin oder des Patienten und anderen relevanten Faktoren interpretieren. TDM, unterstützt durch modellbasierte Verfahren und Tools, ist ein unverzichtbarer Bestandteil der individualisierten Therapie, um die Wirksamkeit zu maximieren und die Toxizität zu minimieren.

Früh und adäquat

In der MEDUSA-Studie hatten Patientinnen und Patienten mit adäquater Antibiotikatherapie eine signifikant geringere Sterblichkeit (30,3 % gegenüber 40,9 %, p < 0,001), und jede Stunde Verzögerung der Antibiotikatherapie ging mit einem Anstieg der Sterblichkeit um 2 % einher (nach Brinkmann et al. 2024).

Die drei Achsen der Therapieentscheidung

Die Tarragona-Strategie

• Look at your patient: Anamnese, Klinik und Immunstatus beachten.
• Listen to your hospital: lokale Resistenzen und Verbrauchsstatistiken berücksichtigen.
• Hit hard and early: hochdosierte Breitspektrumantibiotika frühzeitig verabreichen.
• Get to the point: Gewebepenetration und Fokus berücksichtigen.
• Focus, focus, focus: gezielte Therapie nach Erregernachweis.

Rationale Substanzwahl

Wo möglich, sind Penicillin-basierte Kombinationen zu bevorzugen. Cephalosporine und Fluorchinolone sind restriktiv einzusetzen, weil sie Resistenzen selektieren. Carbapeneme sind „Last-line“-Therapeutika und nur bei gesichertem Bedarf indiziert.

Deeskalation

Nach Gude ist die gezielte Verkürzung und Eingrenzung der antibiotischen Therapie eine der wirksamsten Maßnahmen gegen resistente Erreger und unnötige Nebenwirkungen. Deeskalation bedeutet die Umstellung von einer initial breiten auf eine gezielte, schmal wirksame Substanz, sobald klinisches Ansprechen und Erregernachweis vorliegen. Das Ziel ist, den Resistenzdruck zu reduzieren und unnötige Nebenwirkungen zu vermeiden.

Therapiedauer und PCT

Die früher verbreitete Meinung „mehr ist mehr“ ist bei der Therapiedauer obsolet. Eine kurze, zielgerichtete Therapie ist oft gleichwertig oder überlegen; die Dauer richtet sich nach dem klinischen Heilungseffekt.

Procalcitonin-(PCT-)Algorithmen können die Therapiedauer steuern. Ein Absetzen wird empfohlen, wenn der PCT-Wert unter 0,5 ng/ml gefallen ist oder um mindestens 80 % gegenüber dem Maximalwert abgefallen ist. Das verkürzt die Antibiotikadauer im Mittel um 1,22 Tage auf etwa 5 Tage, ohne die Mortalität zu beeinflussen.

Antibiotic Stewardship (ABS) sichert eine rationale, evidenzbasierte und pharmakodynamisch optimierte Antibiotikatherapie. Es ist ein Qualitätssicherungsinstrument zum Schutz der Patientinnen und Patienten und angesichts zunehmender MRE und stagnierender Antibiotikaentwicklung unverzichtbar. Das Motto „Right dose, right now“ verbindet die Dosisindividualisierung eng mit den Prinzipien des ABS.

Warum ABS nötig ist

Daraus ergeben sich drei Problemfelder. Erstens besteht ein Missverhältnis zwischen Erreger und Wirkstoff: Die Resistenzen nehmen zu, während die Entwicklung wirklich neuer Wirkmechanismen stagniert; die meisten neuen Substanzen sind Weiterentwicklungen bekannter Klassen. Zweitens sind Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei kritisch Kranken verändert, sodass Standarddosierungen häufig unwirksam oder toxisch sind; Untersuchungen wie die DALI-Studie fanden bei einem erheblichen Teil der Intensivpatienten Konzentrationen unterhalb der pharmakodynamischen Zielwerte. Drittens hat eine inadäquate Therapie Folgen: Sie wirkt nicht, sie erzeugt unerwünschte Wirkungen wie Nephro- und Neurotoxizität, und sie selektiert und induziert Resistenzen, besonders wenn unnötig breit behandelt wird.

Ziele

Die Ziele einer individualisierten Antiinfektivatherapie lassen sich daher so zusammenfassen: den Resistenzdruck senken und unnötige Nebenwirkungen vermeiden; die Wirksamkeit der vorhandenen Substanzen ausschöpfen, statt auf neue zu warten; höhere klinische und mikrobiologische Heilungsraten bei geringerer Toxizität erreichen; die Dosisindividualisierung als gemeinsame Aufgabe von Intensivmedizin, Mikrobiologie, Infektiologie und Apotheke verstehen; und die Wirksamkeit der Antibiotika für künftige Patientinnen und Patienten erhalten. Praktisch am wirksamsten sind dabei zwei Maßnahmen: die verlängerte oder kontinuierliche Infusion der β-Lactame nach einer Initialdosis und das therapeutische Drug-Monitoring. Zur kontinuierlichen Infusion liegen inzwischen große randomisierte Studien vor; die bislang größte fand einen Trend zu geringerer Sterblichkeit, der das Signifikanzniveau knapp verfehlte, und eine Metaanalyse aller Studien zeigte einen Überlebensvorteil bei Sepsis. Die Fachgesellschaften empfehlen die verlängerte Gabe deshalb zunehmend als Standard bei schwerkranken Patienten.

Kernelemente im Stationsalltag

1. Klare Indikationsstellung und Dokumentation: Jede Therapie wird begründet; geplante Dauer, Ziele (zum Beispiel PCT-gesteuerter Stopp) und Reevaluationszeitpunkt werden dokumentiert. Keine „Sicherheitsgabe“ ohne klinische oder labordiagnostische Evidenz.
2. Frühzeitige Diagnostik: Blutkulturen, Sekret- und Gewebeproben möglichst vor der ersten Gabe gewinnen.
3. Rationale Substanzwahl nach der Drei-Achsen-Entscheidung und der Tarragona-Strategie (Lektion 7).
4. Dosisindividualisierung und optimierte Applikation: Loading Dose, verlängerte oder kontinuierliche Infusion der β-Lactame, Anpassung an Organfunktion, Gewicht und extrakorporale Verfahren (Lektionen 4 und 5).
5. TDM, MIPD und Dosiskalkulationstools (Lektion 6).
6. Regelmäßige Reevaluation nach 48 bis 72 Stunden: bei klinischer Besserung oder Erregernachweis auf eine gezielte, schmaler wirksame Substanz umstellen oder die Therapie beenden, gegebenenfalls PCT-gesteuert.
7. Kommunikation und interdisziplinäre Zusammenarbeit: Therapieentscheidungen klar kommunizieren; ABS gemeinsam mit Mikrobiologie, Infektiologie und Apotheke leben; Unterstützung durch ABS-Teams mit Visiten, Fortbildungen und lokalen Antibiogrammen.
8. Digitalisierung und Entscheidungshilfen: elektronische Kurvenführung mit Erinnerungsfunktion, Apps und Datenbanken wie AntiBiotikApp, AWMF online, Dosing.de und TDM-Software.

Hürden und Lösungen

Fazit

Die Intensivmedizin muss sich an eine mikrobiologische Realität anpassen, in der Erreger ihre Resistenzmechanismen stetig weiterentwickeln und neue Antibiotika rar sind. Die Lösung ist nicht die Suche nach einem neuen Wundermittel, sondern die klügere Anwendung der vorhandenen Substanzen: rationale empirische Therapie statt reflexhafter Breitbandanwendung, konsequente Dosisindividualisierung nach PK/PD-Prinzipien mit TDM und Dosiskalkulationstools, frühzeitige Reevaluation und gezielte, idealerweise PCT-gesteuerte Deeskalation, und ABS als festes Qualitätsmerkmal des klinischen Alltags. Die Zukunft der Intensivmedizin hängt maßgeblich davon ab, wie verantwortungsvoll und präzise Antibiotika eingesetzt werden.

„Antibiotika sind die einzigen Medikamente, deren Anwendung bei einem Patienten die Wirksamkeit für andere, einschließlich zukünftiger Patienten, beeinflussen kann.“ Infectious Diseases Society of America, zitiert nach Gude.

„Jeder unnötige Antibiotikatag ist einer zu viel, und jeder konsequent gestoppte Tag ein Gewinn für den Patienten und die Gesellschaft.“ Gude, Manuskript Antibiotic Stewardship.

Pitfalls, die aktiv vermieden werden müssen

• Die Loading Dose an die Nierenfunktion anpassen. Sie hängt vom Verteilungsvolumen ab; reduziert wird erst die Erhaltungsdosis.
• β-Lactame als Bolus alle 8 Stunden geben und sich auf die Standarddosis verlassen. Bei ARC und großem Verteilungsvolumen liegt die Konzentration dann lange unter der MHK.
• Hydrophile Substanzen bei Adipositas auf das Gesamtgewicht dosieren. Das führt zur Überdosierung; Referenz ist IBW oder ABW.
• Einen Linezolid-Spiegel aus der Kreatininclearance schätzen. Linezolid wird überwiegend nicht renal eliminiert; nur die Messung hilft.
• Eine Breitspektrumtherapie nach 72 Stunden „vorsichtshalber“ weiterführen. Reevaluation, Deeskalation und dokumentiertes Stoppdatum gehören auf jede Visite.
• Reserveantibiotika ohne Erregernachweis, Resistenzmechanismus und ABS-Rücksprache einsetzen. Das verkürzt ihre Lebensdauer für alle.
• Das PCT-Kriterium falsch lesen: Abfall um 80 %, nicht auf 80 %.

Merksätze

• Bakterielle Infektionen: Todesursache Nummer zwei, 7,7 Millionen Tote, davon 1,2 Millionen unmittelbar durch MRE; die Big Five verursachen 54,9 %.
• ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas, Enterobacterales.
• Sepsis: V_d hoch, Clearance hoch oder niedrig, Albumin niedrig, Ergebnis unvorhersehbar. Deshalb: Loading Dose, Individualisierung, TDM.
• C_max/MHK: Aminoglykoside, Daptomycin, Fluorchinolone. fT>MHK: β-Lactame. AUC/MHK: Vancomycin, Linezolid.
• Vancomycin: AUC 400 bis 600, unter Dauerinfusion 20 bis 25 mg/l. Gentamicin: Tal unter 0,5. Daptomycin: Tal unter 24. Meropenem: über 4 × MHK.
• Tarragona: Look at your patient, listen to your hospital, hit hard and early, get to the point, focus.
• Reevaluation nach 48 bis 72 Stunden, Deeskalation, kurze Dauer, PCT unter 0,5 oder Abfall um 80 %.

Kurzfazit

Die richtige Substanz in der falschen Dosis ist die falsche Therapie. Auf der Intensivstation ist die Standarddosis die Ausnahme, die individuelle Dosis die Regel: Loading Dose nach Verteilungsvolumen, Applikation nach PK/PD-Klasse, Erhaltungsdosis nach Clearance und Gewicht, kontrolliert durch Spiegel. Und jede Therapie trägt ihr Enddatum von Anfang an in sich.