Sepsis

Die Sepsis, insbesondere der septische Schock, wird als extreme Stresssituation für den Organismus beschrieben. In dieser Phase kommt es zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit erhöhter Katecholamin-Freisetzung, was zunächst als Kompensationsmechanismus zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs dient. Im Verlauf einer Sepsis kann es jedoch zu einer autonomen Dysfunktion kommen, die durch eine unkontrolliert hohe Sympathikusaktivität und inadäquat niedrige Parasympathikusaktivität gekennzeichnet ist. Ein exzessiver oder anhaltender adrenerger Stress kann negative Auswirkungen haben. Dies manifestiert sich oft in einer inadäquat hohen Herzfrequenz (Tachykardie) oder Tachyarrhythmien.

Tachykardien und Tachyarrhythmien sind in der Sepsis mit einem schlechteren Outcome assoziiert. Diese können entweder Ausdruck der autonomen Dysfunktion sein oder direkt die myokardiale Versorgung und das Herzminutenvolumen (Cardiac Output) beeinträchtigen. Im Gegensatz dazu ist eine relative Bradykardie (unter 80/min) mit einer niedrigeren Mortalität verbunden.

Der Einsatz von Betablockern bei septischen Patientinnen und Patienten mit Tachykardie wird als möglicher therapeutischer Ansatz diskutiert, um hämodynamische Verbesserungen zu erzielen. Sie könnten unerwünschte Wirkungen endogener und exogener Katecholamine reduzieren. Durch die Senkung der Herzfrequenz, die zu einer Verlängerung der diastolischen Füllungszeit führt, könnte das Schlagvolumen erhöht werden. Für hämodynamisch kritische Situationen wie den septischen Schock eignen sich kurzwirksame und selektive Betablocker wie Esmolol oder Landiolol.

Eine rezente, in „Intensive Care Medicine“ veröffentlichte Studie (Landi-SEP) untersuchte die Effekte eines solchen Betablockers. Diese randomisierte, kontrollierte Open-Label-Phase-IV-Studie analysierte die Wirksamkeit und Sicherheit von Landiolol. Landiolol wird als ultrakurz wirksamer und hochselektiver Beta-1-Rezeptorblocker beschrieben.

Die Studie ging der Frage nach, ob sich bei Patientinnen und Patienten im septischen Schock mit anhaltender Tachykardie die Herzfrequenz senken lässt, ohne dass der Bedarf an Vasopressoren steigt. Sie war multizentrisch, randomisiert und offen und lief zwischen 2018 und 2022 an 20 Standorten in sieben europäischen Ländern. Eingeschlossen wurden Erwachsene im septischen Schock, die nach einer hämodynamischen Optimierungsphase von 12 bis 36 Stunden weiterhin eine Herzfrequenz von mindestens 95 pro Minute hatten; ausgewertet wurden 196 Patientinnen und Patienten. Die Interventionsgruppe erhielt zusätzlich zur Standardtherapie nach der Surviving Sepsis Campaign den kurz wirksamen β₁-Blocker Landiolol als kontinuierliche Infusion, die über 24 Stunden auf eine Zielherzfrequenz von 80 bis 94 pro Minute titriert wurde. Primärer Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus dem Erreichen und Halten dieser Herzfrequenz ohne Anstieg des Vasopressorbedarfs in den ersten 24 Stunden; sekundär wurden unter anderem die 28-Tage-Sterblichkeit und unerwünschte Ereignisse erfasst. Die Einordnung fällt vorsichtig aus, weil eine britische Studie zur Betablockade im septischen Schock zuvor abgebrochen worden war und dort kein Nutzen, eher ein Nachteil zu erkennen war: Eine Senkung der Herzfrequenz ist machbar, ein Überlebensvorteil ist damit nicht belegt.

Ergebnisse

Die Studie ergab, dass ein signifikant höherer Anteil der Patientinnen und Patienten in der Landiolol-Gruppe den primären Endpunkt erreichte im Vergleich zur Kontrollgruppe (39,8 % gegenüber 23,5 %, p = 0,013). Dies bedeutet, dass Landiolol effektiv war, die Herzfrequenz zu senken und stabil niedrig zu halten, ohne dass der Bedarf an Vasopressoren anstieg.

Allerdings wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den getesteten sekundären Endpunkten wie der 28-Tage-Mortalität oder unerwünschten Ereignissen festgestellt. Die Studie kommt daher zu dem Schluss, dass Landiolol zwar wirksam die Herzfrequenz senken konnte, die Ergebnisse aber keine Behandlungsstrategie der strikten Herzfrequenzreduktion (unter 95/min) in einer unselektierten septischen Schockpopulation mit persistierender Tachykardie unterstützen.

Kritische Einordnung

Hervorzuheben ist, dass eine genaue Betrachtung des Studiendesigns und des primären Endpunkts essenziell ist. Der primäre Endpunkt fokussierte auf das Erreichen und Halten der Zielherzfrequenz ohne Zunahme des Vasopressorbedarfs. Dies erfasst die hämodynamischen Auswirkungen von Landiolol nur teilweise, insbesondere in einer Phase des septischen Schocks, in der der Vasopressorbedarf üblicherweise abnimmt. Tatsächlich zeigten die Ergebnisse eine Tendenz zu einer weniger ausgeprägten Abnahme der Noradrenalin-Äquivalenzdosis und eine numerisch höhere Noradrenalin-Gesamtdosis in der Landiolol-Gruppe. Auch wiesen Patientinnen und Patienten in der Landiolol-Gruppe einen konsistenten Trend zu höheren Laktatwerten auf.

Ein weiterer kritischer Punkt ist die Patientenselektion: Die Studie zielte darauf ab, Patientinnen und Patienten mit persistierender und inadäquater Tachykardie einzuschließen, während kompensatorische Tachykardien ausgeschlossen werden sollten. Diese Unterscheidung basierte jedoch allein auf der individuellen Einschätzung der Studienärztinnen und -ärzte, ohne festgelegte Kriterien im Protokoll. Die Frage, welche Tachykardie als adäquat und welche als inadäquat zu bewerten ist, wird als zentral für die Auswahl potenziell profitierender Patientinnen und Patienten angesehen.

Die Landi-SEP-Studie reiht sich in das Gesamtbild der bisherigen Evidenz zu Betablockern in der Sepsis ein. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse, die 7 Studien mit Esmolol oder Landiolol umfasste (einschließlich der Landi-SEP- und der STRESS-L-Studie, die ebenfalls keine Vorteile zeigte und frühzeitig beendet wurde), zeigte keinen Mortalitätsvorteil durch die Anwendung dieser kurzwirksamen Betablocker bei Patientinnen und Patienten mit Sepsis. Für Subgruppen wie Alter oder Sinustachykardie gegenüber Vorhofflimmern zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied, wenngleich sich analoge Trends zur Landi-SEP-Studie zeigten (tendenziell höhere Mortalität bei Sinustachykardie, tendenziell niedrigere bei Vorhofflimmern in der Landiolol-Gruppe).

Im Gegensatz dazu zeigten zwei frühere Studien mit Esmolol, bei denen eine hämodynamische Optimierung unter Einsatz von Inotropika wie Levosimendan oder Milrinon durchgeführt wurde, einen Mortalitätsvorteil durch Esmolol. Dies legt nahe, dass spezifische pharmakodynamische Eigenschaften der Betablocker oder insbesondere die Kombination mit Inodilatatoren ein potenziell vorteilhaftes Therapieregime darstellen könnten.

Ein wichtiger Aspekt, der in STRESS-L und Landi-SEP unzureichend berücksichtigt wurde, ist die hämodynamische Ausgangssituation und kardiale Funktion der Patientinnen und Patienten. Die Effekte einer Herzfrequenzsenkung könnten sich bei erhaltener gegenüber reduzierter Ejektionsfraktion erheblich unterscheiden. Eine Reduktion der Herzfrequenz könnte bei diastolischer Dysfunktion möglicherweise zu einer Zunahme der linksventrikulären Füllungsdrücke und Abnahme des Cardiac Outputs führen.

Die Zielherzfrequenz von 80 bis 94/min in den STRESS-L- und Landi-SEP-Studien wird als vergleichsweise niedrig für den septischen Schock erachtet, auch im Vergleich zu Empfehlungen für nicht kritisch Kranke mit Vorhofflimmern (unter 110/min). Die vorliegende Evidenz zeigt konsistent, dass die Herzfrequenz allein kein adäquates Therapieziel darstellt. Ein umfassendes hämodynamisches Monitoring ist essenziell. Betablocker haben zudem pleiotrope Effekte, die über rein kardiovaskuläre Wirkungen hinausgehen.

Fazit für die Praxis

Ein breiter Einsatz von Betablockern im septischen Schock mit dem alleinigen Ziel der Herzfrequenzkontrolle scheint nicht gerechtfertigt. Die Anwendung stellt eher einen individuellen Therapieversuch dar, der eine detaillierte Analyse und Berücksichtigung der hämodynamischen Ausgangssituation sowie der Behandlungseffekte erfordert. Ein Benefit wird am ehesten bei Patientinnen und Patienten mit Tachyarrhythmien oder solchen erwartet, bei denen eine Steigerung der kardialen Effizienz durch Herzfrequenzreduktion erreicht werden kann. Landiolol ist in den USA für diese Indikationen (supraventrikuläre Tachykardien einschließlich Vorhofflimmern und Vorhofflattern) zugelassen. Zukünftige Studien sollten jene Subgruppen identifizieren, die tatsächlich profitieren, und potenzielle vorteilhafte pleiotrope Effekte untersuchen. Eine vorsichtige Titration zur Nutzung pleiotroper und antiarrhythmischer Effekte und eine Kombination mit Inodilatatoren könnten sinnvolle Strategien sein, bedürfen aber weiterer prospektiver Untersuchung.

Das Thema der Sepsis-Folgen wird umfassend im Kontext der Intensivmedizin behandelt, wobei insbesondere auf das Ausmaß des Problems, mögliche Ursachen, den Zusammenhang mit dem Post-Intensive-Care-Syndrom (PICS) und notwendige Verbesserungen in der Versorgung eingegangen wird.

Die Sepsis-Folgen werden als „Epidemie der Sepsis-Folgen“ oder Folgen von schweren Infektionen bezeichnet. Eine bevölkerungsbasierte Analyse in Deutschland, basierend auf Krankenkassendaten, ergab, dass etwa drei von vier Überlebenden einer im Krankenhaus behandelten Sepsis (74,3 %) an neuen körperlichen, psychischen oder kognitiven Folgen leiden. Ein bedeutender Anteil wird im Folgejahr neu pflegebedürftig (31,5 %) und verstirbt (30,7 %).

Zu den häufigsten neu auftretenden Beschwerden nach einer Sepsis zählen eine neuromuskuläre Schwäche, die Monate anhalten kann, chronische Organschäden, vor allem an Niere, Lunge und Herz, eine ausgeprägte Fatigue, Angststörungen und Depressionen sowie kognitive Defizite mit Störungen von Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Alltagsorganisation. Häufig treten mehrere dieser Probleme gemeinsam auf; zusammengefasst werden sie als Post-Intensive-Care-Syndrom bezeichnet, das auch Angehörige betreffen kann.

Kardiovaskuläre Erkrankungen werden als wichtige Treiber der erhöhten Post-Sepsis-Mortalität vermutet. Die direkten Kosten für die Behandlung dieser Folgen werden auf etwa 6,8 Milliarden Euro pro Jahr in Deutschland geschätzt, basierend auf einer Inzidenz von etwa 320 000 Sepsisfällen pro Jahr.

Ein überraschendes Ergebnis der Analyse ist, dass diese Folgen nicht nur Patientinnen und Patienten mit schwerer Erkrankung oder Intensivbehandlung betreffen. Ein vergleichbares Spektrum an Folgen wurde auch bei leichteren Verläufen (ohne Organversagen) beobachtet (74 % gegenüber 76 % bei Organversagen). Ebenso traten Folgen bei Patientinnen und Patienten ohne Intensivtherapie auf (73 % gegenüber 79 % mit Intensivtherapie). Selbst jüngere Patientinnen und Patienten (unter 40 Jahre) und solche ohne Vorerkrankungen sind betroffen (56 % beziehungsweise 64 %), und jeder fünfte Patient ohne Vorerkrankungen wurde nach Sepsis neu pflegebedürftig.

Die Mechanismen hinter den Langzeitfolgen sind noch wenig verstanden. Diskutiert werden eine über die Akutphase hinaus fortbestehende Entzündung bei gleichzeitiger Immunsuppression, anhaltende Störungen von Mikro- und Makrozirkulation, direkte Schäden durch die Erreger selbst sowie programmierter Zelltod und weitere Mechanismen, die zu bleibenden Organschäden führen. Für die kognitiven Defizite werden eine Neuroinflammation, Durchblutungsstörungen des Gehirns und metabolische Entgleisungen verantwortlich gemacht; der Critical-Illness-Polyneuropathie und -Myopathie liegen strukturelle Schäden an Nerven und Muskulatur mit eingeschränkter Regenerationsfähigkeit zugrunde.

Das Post-Intensive-Care-Syndrom (PICS) zeigt ein ähnliches Muster von Folgeschäden, Verlust funktionaler Fähigkeiten und erhöhter Langzeitsterblichkeit. PICS kann auf medizinischer Ebene alle Organe betreffen und umfasst psychologische (Depression, PTBS) und kognitive (Konzentrationsstörung, Leistungsminderung, Gedächtnisverlust) Folgen. Infektion und Inflammation erhöhen das Risiko für PICS. Viele Intensivpatientinnen und -patienten, einschließlich der Mehrzahl der hospitalisierten COVID-19-Patientinnen und -Patienten, erfüllen Sepsis-Kriterien. Ähnliche Langzeitfolgen werden auch nach COVID-19 beobachtet.

Sepsis-Folgen im Kontext der Intensivmedizin

Die Diskussion um die Sepsisfolgen ist eng mit der Qualität der Intensivbehandlung verknüpft. Eine gute Behandlung löst nicht nur das akute Problem, sondern senkt auch das Risiko für Folgeschäden; dazu gehören ein konsequentes Delirmanagement, eine angemessene Ernährung und die frühe Mobilisierung. Die Entlassung von der Intensivstation ist die Gelegenheit, die Diagnose Sepsis und ihre möglichen Folgen im Entlassungsbrief festzuhalten, damit die Weiterbehandelnden sie einordnen können; Ambulanzen für das Post-Intensive-Care-Syndrom und für Post-COVID-Beschwerden, oft von Intensivmedizinerinnen und -medizinern gegründet, dienen als Anlaufstelle.

Die Initiative „Klug entscheiden“ der Intensivmedizin, die sich mit Über- und Unterversorgung befasst, sieht die Übertherapie am Lebensende als wichtigstes Problem und verlangt, die Aufnahme auf die Intensivstation an der realistischen Aussicht auf eine akzeptable Lebensqualität und ein selbstbestimmtes Leben zu messen. In dieselbe Richtung weisen die Debatten um aufwendige Verfahren: Die hohe Krankenhaussterblichkeit von Patientinnen und Patienten, die in Deutschland während der COVID-19-Pandemie mit ECMO behandelt wurden, mit 73 % in einer Auswertung der AOK und 68 % in einer Auswertung des InEK, wirft Fragen zur Indikationsqualität auf, und für extrakorporale Blutreinigungsverfahren im septischen Schock fanden sich in Studien sogar Hinweise auf eine erhöhte Sterblichkeit. Auch die erhöhte Rate nosokomialer Infektionen, besonders beatmungsassoziierter Pneumonien bei schweren COVID-19-Verläufen, wirkt sich auf Verlauf und Langzeitergebnis aus.

Aus der Häufigkeit und dem Ausmaß der Sepsisfolgen ergibt sich Handlungsbedarf an mehreren Stellen. Ein Informationsdefizit besteht schon bei den Betroffenen, von denen viele nicht wissen, dass sie eine Sepsis hatten. Die Nachsorge ist lückenhaft: Sepsisfolgen werden oft nicht erkannt, nicht ernst genommen oder falsch behandelt, und eine herkömmliche organbezogene Rehabilitation greift zu kurz, weil meist mehrere Bereiche zugleich betroffen sind. Die Akutbehandlung muss von Anfang an darauf ausgerichtet sein, das Risiko für Folgeschäden klein zu halten. Betroffene und Angehörige müssen besser aufgeklärt werden, wofür schriftliches Informationsmaterial hilft. Ein strukturiertes Entlassungsmanagement stellt die Informationen über Sepsis und mögliche Folgen für die Weiterbehandelnden bereit. Und zukunftsweisend sind sektorenübergreifende Versorgungsmodelle, die Intensivstationen, Akutkrankenhäuser, Rehabilitationseinrichtungen und Hausarztpraxen verknüpfen. Ein Weißbuch fasst die notwendigen Maßnahmen in vier Säulen: sektorenübergreifende Erfassung mit strukturiertem Entlassungsmanagement, gezielte interdisziplinäre Rehabilitation und Nachsorge, Stärkung der Gesundheitskompetenz von Betroffenen und Angehörigen und intensivere Forschung zu Ursachen, Prävention und Therapie.

Zusammenfassend stellen die Konsequenzen der Sepsis ein weit verbreitetes und schwerwiegendes Problem dar, das weit über den akuten Intensivaufenthalt hinausgeht. Die Intensivmedizin spielt eine entscheidende Rolle sowohl in der Akutbehandlung zur Reduktion des Risikos für Folgen als auch in der Initiierung einer verbesserten Nachsorge. Die Diskussion über Sepsis-Folgen unterstreicht die Notwendigkeit einer patientenzentrierten Intensivmedizin, die das Langzeitoutcome und die Lebensqualität der Überlebenden stärker berücksichtigt, einschließlich der Vermeidung von Übertherapie am Lebensende.

Pitfalls, die aktiv vermieden werden müssen

• Aus einem positiven primären Endpunkt auf Nutzen schließen. Landi-SEP zeigte, dass Landiolol die Frequenz senkt, nicht, dass es hilft; Laktat und Noradrenalindosis wiesen in die andere Richtung.
• Jede Tachykardie im septischen Schock als inadäquat werten. Die kompensatorische Tachykardie trägt das Herzzeitvolumen; ihre Blockade senkt es.
• Die Zielfrequenz 80 bis 94/min übernehmen. Sie ist für den septischen Schock niedrig, sogar niedriger als die Empfehlung für stabiles Vorhofflimmern (unter 110/min).
• Sepsis-Folgen nur bei schweren Verläufen erwarten. Ohne Organversagen, ohne Intensivtherapie, bei Jüngeren und Gesunden liegt der Anteil kaum niedriger.
• Die Sepsis im Entlassungsbrief verschweigen. Viele Betroffene wissen nicht, dass sie eine Sepsis hatten, und Nachbehandelnde suchen dann nicht nach den Folgen.

Merksätze

• Betablocker im septischen Schock sind ein individueller Therapieversuch unter erweitertem Monitoring, keine Routine.
• Kandidaten sind Tachyarrhythmien und Patientinnen und Patienten, bei denen eine Frequenzsenkung die kardiale Effizienz steigert; die Kombination mit Inodilatatoren ist eine Hypothese.
• Drei von vier Sepsis-Überlebenden haben neue Folgen, fast jeder Dritte wird pflegebedürftig, fast jeder Dritte stirbt im Folgejahr.
• PICS und Sepsis-Folgen teilen Mechanismen und Muster; Delirmanagement, Ernährung und Mobilisierung senken das Risiko schon auf der Station.
• Vier Säulen: Erfassung und Entlassungsmanagement, interdisziplinäre Nachsorge, Gesundheitskompetenz, Forschung.

Kurzfazit

Die Studienlage nimmt der Betablockade im septischen Schock ihren Glanz: Landiolol senkt die Frequenz, verbessert aber weder Überleben noch Hämodynamik in unselektierten Kollektiven. Was bleibt, ist der begründete Einzelfall. Die Sepsis-Folgen dagegen betreffen die Mehrheit der Überlebenden und beginnen nicht erst nach der Entlassung. Wer sie verhindern will, arbeitet auf der Intensivstation daran und schreibt sie in den Brief.