Pharmakokinetik rechnen: Verteilungsvolumen, Clearance und Halbwertszeit

Die Formeln der Pharmakokinetik sind kurz. Fehler entstehen selten in der Formel, fast immer in den Einheiten: Mikrogramm statt Milligramm, Minute statt Stunde, Prozent statt Milligramm pro Milliliter. Ein Faktor 1000 oder 60 verschwindet im Kopf leicht und wird am Patienten zur Überdosis. Diese Lerneinheit ist deshalb als Rechentraining angelegt. Die Begriffe selbst, das Tankmodell der Kompartimente, die kontextsensitive Halbwertszeit und die Effektortsteuerung sind in Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und TCI eingeführt und werden hier nur so weit wiederholt, wie es das Rechnen erfordert. Alle Zahlenbeispiele sind als Rechenbeispiel gekennzeichnet; sie erläutern Einheiten und Zusammenhänge und sind keine Dosierungsempfehlung.

Drei Regeln für jede Rechnung

Erstens: Einheiten immer mitschreiben und wie Zahlen kürzen. Wer „mg/l mal l/h“ schreibt, sieht sofort, dass mg/h herauskommt. Zweitens: vor dem Rechnen alles auf dieselbe Basis bringen, am besten Milligramm, Liter und Stunde, und erst am Ende in die gewünschte Ausgabe umrechnen. Drittens: das Ergebnis gegen eine bekannte Größenordnung prüfen. Eine Noradrenalinspritze mit 40 ml/h, eine Remifentanilrate von 8 mg/h oder eine Lokalanästhetikamenge, die ein ganzes Fläschchen übersteigt, sind Warnsignale, bevor irgendetwas infundiert wird.

Prozent, Promille und Verdünnungsangaben

Konzentrationsangaben in Prozent bedeuten bei Lösungen Gramm pro 100 ml. 1 % entspricht also 1 g in 100 ml, das sind 10 mg/ml. Lidocain 2 % enthält 20 mg/ml, Ropivacain 0,75 % 7,5 mg/ml, Bupivacain 0,5 % 5 mg/ml. Verdünnungsangaben wie 1:200 000 bei Adrenalinzusatz bedeuten 1 g in 200 000 ml, also 5 µg/ml; 1:100 000 entspricht 10 µg/ml und 1:1000 entspricht 1 mg/ml, der Konzentration der unverdünnten Adrenalinampulle. Die Umrechnung über „ein Gramm in so vielen Millilitern“ ist sicherer als jede Merkzahl, weil sie sich jederzeit neu herleiten lässt.

Häufige Einheitenfehler

Drei Fehler kehren in Prüfungen und in Zwischenfallberichten immer wieder. Der Faktor 1000 zwischen Mikrogramm und Milligramm wird verwechselt, typischerweise bei Opioiden und Katecholaminen, deren Dosen in µg angegeben werden, die aber in mg aufgezogen werden. Der Faktor 60 zwischen Minute und Stunde wird vergessen, wenn eine Dosis in µg/kg/min auf eine Pumpe mit ml/h übertragen wird. Und eine Prozentangabe wird als Milligramm pro Milliliter gelesen, sodass sich die berechnete Menge um den Faktor 10 verschiebt. Ein einfacher Schutz ist die Gegenrechnung in die andere Richtung: Aus der berechneten Pumpenrate wird die Dosis pro Kilogramm und Minute zurückgerechnet und mit der Verordnung verglichen.

Das Ein-Kompartiment-Modell stellt den Körper als einen einzigen, gut durchmischten Behälter dar. Es ist für die meisten Anästhetika zu einfach, aber es enthält alle Grundgrößen, und an ihm lässt sich jede Einheit prüfen. Das Verteilungsvolumen V ist das Volumen, das nötig wäre, um die Menge im Körper bei der gemessenen Plasmakonzentration aufzunehmen: V gleich Menge geteilt durch Konzentration. Es ist ein Rechenvolumen und kann bei lipophilen Stoffen ein Vielfaches des Körperwassers betragen. Die Clearance Cl ist das Plasmavolumen, das pro Zeit vollständig vom Wirkstoff befreit wird, mit der Einheit Volumen pro Zeit. Aus beiden ergibt sich die Eliminationskonstante k gleich Cl durch V, mit der Einheit 1 pro Zeit, und die Halbwertszeit t½ gleich ln 2 durch k, also 0,693 mal V durch Cl.

Die Halbwertszeit ist damit keine eigenständige Eigenschaft, sondern eine abgeleitete Größe. Sie wird länger, wenn das Verteilungsvolumen wächst, etwa bei Adipositas für lipophile Stoffe oder bei Ödemen für hydrophile, und wenn die Clearance sinkt, etwa bei Leber- oder Niereninsuffizienz. Umgekehrt kann eine unveränderte Halbwertszeit eine gleichzeitig gestiegene Clearance und ein gestiegenes Volumen verbergen. Für Dosierungsentscheidungen sind deshalb Volumen und Clearance die eigentlichen Stellgrößen: Das Volumen bestimmt die Aufsättigung, die Clearance die Erhaltung.

Kinetik erster und nullter Ordnung

Bei Kinetik erster Ordnung wird pro Zeit ein konstanter Anteil der vorhandenen Menge eliminiert. Die Konzentration fällt exponentiell, auf halblogarithmischem Papier als Gerade, und nach jeder Halbwertszeit ist die Hälfte übrig: nach drei Halbwertszeiten 12,5 %, nach fünf gut 3 %. Die meisten Wirkstoffe in therapeutischer Dosis verhalten sich so, weil die abbauenden Enzyme weit unterhalb ihrer Sättigung arbeiten. Bei Kinetik nullter Ordnung wird pro Zeit eine konstante Menge eliminiert, weil das Enzym gesättigt ist. Die Konzentration fällt linear, und eine Halbwertszeit existiert nicht, weil die Zeit bis zur Halbierung von der Ausgangskonzentration abhängt. Ethanol ist das klassische Beispiel; Phenytoin und hochdosierte Salicylate gehen im oberen therapeutischen Bereich in eine Sättigungskinetik über, sodass kleine Dosissteigerungen unverhältnismäßig hohe Spiegel erzeugen (Lehrbuchwissen). Bei Sättigung versagen alle Formeln dieser Lerneinheit, die Linearität voraussetzen.

Bolus, Infusion und Gleichgewicht

Nach einem Bolus D beträgt die Anfangskonzentration D durch V; danach fällt sie mit k. Eine Dauerinfusion mit der Rate R erreicht im Gleichgewicht die Konzentration R durch Cl, unabhängig vom Volumen. Das Volumen bestimmt nur, wie lange es dauert: Nach einer Halbwertszeit sind 50 % des Gleichgewichts erreicht, nach 3,3 Halbwertszeiten 90 %, nach fünf knapp 97 %. Ein Wirkstoff mit langer Halbwertszeit braucht deshalb ohne Aufsättigung Stunden bis Tage bis zum Ziel. Der Simulator verbindet beide Anteile. Die Voreinstellung entspricht dem Rechenbeispiel aus Lektion 3: Volumen 40 l, Clearance 20 l/h, Zielkonzentration 2 mg/l, Bolus 80 mg, Infusion 40 mg/h. Die Linie bleibt dann waagerecht. Verändern Sie nur die Clearance oder nur das Volumen und beobachten Sie, welche Größe sich verschiebt.

Aus Volumen und Clearance folgen die beiden wichtigsten Dosierungsformeln. Die Aufsättigungsdosis bringt die Plasmakonzentration sofort auf das Ziel: Zielkonzentration mal Verteilungsvolumen, geteilt durch die Bioverfügbarkeit F. Die Erhaltungsrate hält das Ziel im Gleichgewicht: Zielkonzentration mal Clearance, geteilt durch F. Für intravenöse Gabe ist F gleich 1. Rechenbeispiel: Bei einem Ziel von 2 mg/l und einem Volumen von 40 l ergibt sich eine modellhafte Aufsättigung von 80 mg; bei einer Clearance von 20 l/h eine Erhaltungsrate von 40 mg/h. Das Beispiel erläutert Einheiten, es ist keine Dosierungsempfehlung für ein bestimmtes Medikament.

Für Anästhetika mit mehreren Kompartimenten stimmt die erste Formel nur grob. Welches Volumen in die Aufsättigung gehört, hängt davon ab, welches Ziel gemeint ist: Für eine rasche Wirkung zählt das kleine zentrale Volumen, für einen stabilen Spiegel nach Stunden das große Verteilungsvolumen im Gleichgewicht. Deshalb verlangen Einleitungsdosen eine andere Bezugsgröße als Erhaltungsraten, ein Punkt, der in Lektion 6 bei der Adipositas wiederkehrt.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit F ist der Anteil einer Dosis, der unverändert den großen Kreislauf erreicht. Nach oraler Gabe verringern ihn unvollständige Resorption und der First-Pass-Metabolismus in Darmwand und Leber. Die Umrechnung zwischen oraler und intravenöser Gabe folgt deshalb aus dem Verhältnis der Bioverfügbarkeiten, nicht aus einer festen Faustregel. Sublinguale, transdermale und nasale Wege umgehen den First-Pass-Effekt teilweise, haben aber eigene Verzögerungen und Depots. Ein Pflaster mit einem lipophilen Opioid lädt die Haut als Speicher, sodass die Konzentration nach dem Entfernen noch lange weiterläuft (Lehrbuchwissen).

Von µg/kg/min zur Pumpenrate

Die häufigste Rechnung im Saal ist die Übertragung einer gewichtsbezogenen Dosis auf eine Spritzenpumpe. Der sichere Weg hat vier Schritte: Dosis pro Minute berechnen (µg/kg/min mal kg), in Dosis pro Stunde umrechnen (mal 60), in dieselbe Masseneinheit wie die Spritze bringen (durch 1000 von µg zu mg) und durch die Konzentration der Spritze teilen. Rechenbeispiel: 0,1 µg/kg/min bei 80 kg ergeben 8 µg/min, 480 µg/h oder 0,48 mg/h; bei einer Spritze mit 5 mg in 50 ml, also 0,1 mg/ml, sind das 4,8 ml/h. Wer die Division durch 1000 vergisst, landet bei 4800 ml/h, wer die Multiplikation mit 60 vergisst, bei 0,08 ml/h. Beide Fehler sind so groß, dass eine Plausibilitätsprüfung sie abfängt, wenn sie denn stattfindet.

Die Gesamtclearance ist die Summe der Clearances aller Organe, vor allem von Leber und Niere. Für beide gibt es einfache Modelle, die erklären, warum dieselbe Organerkrankung manche Wirkstoffe stark und andere kaum beeinflusst.

Hepatische Clearance und Extraktion

Die hepatische Clearance ist das Produkt aus Leberblutfluss Q_H und Extraktionsverhältnis E, dem Anteil des Wirkstoffs, den die Leber bei einer Passage entfernt. Beim gesunden Erwachsenen beträgt der Leberblutfluss etwa 1,5 l/min (Lehrbuchwissen). Nach dem gut durchmischten Lebermodell hängt E von drei Größen ab: dem Blutfluss, der freien Fraktion f_u und der intrinsischen Clearance der Enzyme, CL_int. Es gilt E gleich f_u mal CL_int geteilt durch Q_H plus f_u mal CL_int. Daraus ergeben sich zwei Grenzfälle.

Bei hoher Extraktion, E über etwa 0,7, arbeitet die Leber schneller, als Blut herangeführt wird. Die Clearance ist flusslimitiert und folgt nahezu linear dem Leberblutfluss; Enzymhemmung oder Änderungen der Proteinbindung verändern sie kaum. Propofol, Lidocain, Morphin und Fentanyl werden zu dieser Gruppe gezählt (Lehrbuchwissen). Alles, was den Leberblutfluss senkt, verlangsamt deshalb ihren Abbau: niedriges Herzzeitvolumen, Blutdruckabfall unter Allgemeinanästhesie, Vasopressoren, Pneumoperitoneum und hohes Alter. Bei niedriger Extraktion, E unter etwa 0,3, ist die Leber der Engpass. Die Clearance ist kapazitätslimitiert, nahezu unabhängig vom Blutfluss und empfindlich gegenüber Enzymhemmung, Enzyminduktion und Änderungen der freien Fraktion. Ein weiterer Unterschied betrifft die orale Gabe: Wirkstoffe mit hoher Extraktion haben einen großen First-Pass-Effekt und damit eine geringe orale Bioverfügbarkeit.

Renale Clearance

Die renale Clearance ergibt sich aus glomerulärer Filtration der freien Fraktion, tubulärer Sekretion und tubulärer Rückresorption. Ein Wirkstoff, der nur filtriert wird, hat höchstens eine Clearance von freier Fraktion mal glomerulärer Filtrationsrate. Für die Anästhesie sind weniger die Ausgangssubstanzen als ihre aktiven Metaboliten bedeutsam: Morphin-6-Glucuronid und Morphin-3-Glucuronid reichern sich bei Niereninsuffizienz an, ebenso der Pethidinmetabolit Norpethidin; Rocuronium wird zum Teil renal ausgeschieden und wirkt dann länger. Remifentanil, Cisatracurium und Esmolol werden organunabhängig abgebaut und behalten ihre Kinetik (Lehrbuchwissen, ausführlich in Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und TCI).

Alter und Organinsuffizienz im Rechenmodell

Im Rechenmodell lassen sich Alter und Organerkrankung als Änderungen von Volumen und Clearance übersetzen. Mit dem Alter sinken das zentrale Volumen, der Leberblutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate, während der Fettanteil steigt; lipophile Stoffe verteilen sich in ein größeres Volumen und werden langsamer eliminiert, ihre Halbwertszeit wird dadurch doppelt verlängert. Zugleich reagiert das Gehirn empfindlicher, was eine pharmakodynamische und keine kinetische Änderung ist, siehe Pharmakodynamik. Bei Leberzirrhose sinken intrinsische Clearance und Leberblutfluss, Aszites vergrößert das Volumen hydrophiler Stoffe, und ein niedriges Albumin erhöht die freie Fraktion. Die Richtung jedes einzelnen Effekts lässt sich mit den Formeln dieser Lektion vorhersagen; das Ausmaß im Einzelfall nicht, weshalb auch hier nach Wirkung titriert wird.

Die Anästhetika verteilen sich in mehrere Räume mit unterschiedlicher Durchblutung. Drei-Kompartiment-Modelle beschreiben das mit einem zentralen Volumen V1, einem schnellen und einem langsamen peripheren Kompartiment sowie den Geschwindigkeitskonstanten k12, k21, k13, k31 und k10.¹ Das Tankmodell dazu steht in Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und TCI. Für das Rechnen sind drei Folgerungen wichtig.

Kontextsensitive Halbwertszeit

Die terminale Eliminationshalbwertszeit beschreibt nur die letzte, langsamste Phase. Wie schnell die Konzentration nach einer Infusion fällt, hängt von ihrer Dauer ab, weil die peripheren Speicher sich füllen und danach Wirkstoff zurückliefern. Die Zeit bis zum Abfall auf die Hälfte nach dem Ende einer Infusion bestimmter Dauer heißt kontextsensitive Halbwertszeit; sie wurde 1992 aus Kompartimentmodellen für die gebräuchlichen intravenösen Anästhetika abgeleitet und unterscheidet sich zwischen den Stoffen erheblich, obwohl ihre terminalen Halbwertszeiten dies nicht vermuten lassen.² Für das Aufwachen ist oft nicht die Halbierung, sondern ein stärkerer Abfall nötig. Im Ein-Kompartiment-Modell gibt es diesen Unterschied nicht; die Halbwertszeit ist dort immer dieselbe, und genau das macht es für lange Infusionen ungeeignet.

Effektkompartiment und ke0

Die Wirkung folgt dem Plasma mit Verzögerung. Das Effektkompartiment wird mit der Geschwindigkeitskonstante ke0 an das Plasma gekoppelt; die Halbwertszeit des Ausgleichs ist 0,693 durch ke0. Welche ke0 ein Modell verwendet, verändert die Steuerung erheblich. Für das Marsh-Modell war ursprünglich eine ke0 von 0,26/min angegeben, in manchen Pumpen wurde sie später auf 1,2/min erhöht.¹ Rechenbeispiel: 0,693 durch 0,26/min ergibt eine Ausgleichshalbwertszeit von etwa 2,7 min, 0,693 durch 1,2/min etwa 0,6 min. Dieselbe Zielkonzentration am Effektort führt deshalb je nach ke0 zu sehr unterschiedlichen Anfangsboli.

TCI: berechnet, nicht gemessen

Eine TCI-Pumpe zeigt eine Konzentration an, die aus Modell und Patientendaten berechnet ist. Gemessen wird nichts. Wie gut die Berechnung passt, hängt davon ab, ob der Patient der Population ähnelt, aus der das Modell stammt. Das Marsh-Modell verwendet nur das Körpergewicht als Kovariate. Das Schnider-Modell berücksichtigt Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht und daraus die Magermasse nach James; diese Formel liefert oberhalb eines BMI von etwa 42 kg/m² bei Männern und 37 kg/m² bei Frauen paradox fallende Werte, weshalb viele Pumpen höhere Werte nicht zulassen. Das Eleveld-Modell wurde aus 30 pharmakokinetischen und fünf pharmakodynamischen Studien mit 1033 Personen im Alter von 0,5 bis 88 Jahren und mit 0,68 bis 160 kg entwickelt; seine systematische Abweichung lag bei Kindern, Erwachsenen und Adipösen unter 20 %, bei Älteren bei 27 %.^{1, 3} Auch ein gutes Modell weicht im Einzelfall ab. Die Anzeige ist deshalb eine Rechengröße zur Steuerung und wird an der klinischen Wirkung und, wo verfügbar, am prozessierten EEG geprüft.

Fachinformationen geben Dosen meist pro Kilogramm an und meinen dabei stillschweigend normalgewichtige Erwachsene. Bei Adipositas, im Alter und bei Kachexie muss bewusst gewählt werden, auf welche Bezugsgröße sich das Kilogramm bezieht. Vier Gewichte stehen zur Wahl. Das Gesamtgewicht ist das gemessene Gewicht. Das Idealgewicht nach Devine hängt nur von Größe und Geschlecht ab. Die Magermasse (fettfreie Masse) wird nach Janmahasatian aus Gewicht und BMI geschätzt: bei Männern 9270 mal Gewicht geteilt durch 6680 plus 216 mal BMI, bei Frauen 9270 mal Gewicht geteilt durch 8780 plus 244 mal BMI.⁴ Das angepasste Gewicht ist das Idealgewicht plus 40 % der Differenz zum Gesamtgewicht (Lehrbuchwissen). Anders als die ältere Formel nach James steigt die Magermasse nach Janmahasatian auch bei ausgeprägter Adipositas plausibel weiter an.

Welches Gewicht für welchen Wirkstoff und welche Phase?

Die Antwort folgt aus der Kinetik. Eine Einleitungsdosis soll das zentrale Kompartiment füllen; dessen Größe und das Herzzeitvolumen wachsen bei Adipositas eher mit der Magermasse als mit dem Gesamtgewicht. Eine Erhaltungsrate richtet sich nach der Clearance, die für manche Stoffe mit dem Gesamtgewicht steigt. Hydrophile Stoffe verteilen sich wenig ins Fett. Daraus ergeben sich die Bezugsgrößen der Übersichtsarbeit von Ingrande und Lemmens: Propofol zur Einleitung nach Magermasse, zur Erhaltung nach Gesamtgewicht; Fentanyl, Sufentanil und Remifentanil nach Magermasse; Succinylcholin nach Gesamtgewicht; Rocuronium und Vecuronium nach Idealgewicht.⁵ Neuere Modelle wie das Propofolmodell nach Eleveld und die Modelle für Remifentanil und Remimazolam, die adipöse Personen einschließen, bilden diese Zusammenhänge direkt ab; eine aktuelle Übersicht hält Simulationen oder TCI mit solchen Modellen bei schwerer Adipositas für entscheidend, um Unterdosierung mit Wachheit ebenso zu vermeiden wie Überdosierung mit verzögertem Erwachen.⁶

Für Sugammadex nennt die Fachinformation das tatsächliche Körpergewicht. Eine randomisierte Studie mit 188 behandelten Patienten mit einem mittleren BMI von 47 kg/m² verglich die Dosierung nach Gesamt- und nach Idealgewicht: Nach Gesamtgewicht war die Erholung im Mittel 1,5 min schneller, Erholungszeiten über 10 min waren in beiden Sugammadexgruppen selten (5,3 % und 2,7 %), unter Neostigmin häufig (84 %); eine erneute Relaxierung trat je einmal in der Gruppe mit 2 mg/kg nach Idealgewicht und in der Neostigmingruppe auf.⁷ Die Wahl der Bezugsgröße ist also nicht nur eine Rechenfrage, sondern bestimmt, ob eine Antagonisierung vollständig gelingt. Die Tiefe der Blockade vor der Gabe wird quantitativ gemessen, wie in Neuromuskuläre Blockade ausgeführt.

Lokalanästhetika: Resorption nach Injektionsort

Bei Lokalanästhetika bestimmt nicht nur die Gesamtdosis die systemische Konzentration, sondern die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus dem Gewebe ins Blut gelangt. Die Resorption ist dort am schnellsten, wo das Gewebe am besten durchblutet ist. Die klassische Reihenfolge lautet: interkostal vor kaudal und epidural, vor Plexus brachialis, vor Nervus femoralis und ischiadicus, vor subkutaner Infiltration (Lehrbuchwissen). Adrenalinzusatz verlangsamt die Resorption und senkt die Spitzenkonzentration, Proteinbindung und Azidose beeinflussen die freie Fraktion. Eine aktuelle Übersicht betont, dass gerade die neuen Faszienblockaden, die mit großen Volumina arbeiten, pharmakokinetisch am wenigsten beschrieben sind; die Risikofaktoren für eine systemische Toxizität sollten deshalb für jede Technik bedacht werden.⁸ Die Erkennung und Behandlung einer systemischen Toxizität folgt der Checkliste der ASRA in der Fassung von 2020⁹ und wird im Fall „Last im Aufwachraum“ an einem Verlauf durchgespielt.

Merksätze

• 1 % sind 10 mg/ml; 1:200 000 sind 5 µg/ml.
• k = Cl / V und t½ = 0,693 · V / Cl: Die Halbwertszeit ist abgeleitet, nicht fest.
• Aufsättigung = Ziel · V / F, Erhaltung = Ziel · Cl / F.
• Ohne Aufsättigung sind nach 3,3 Halbwertszeiten 90 % des Gleichgewichts erreicht.
• Hohe Extraktion folgt dem Leberblutfluss, niedrige der Enzymkapazität.
• Die TCI-Anzeige ist berechnet, nicht gemessen.¹
• Bezugsgröße nach Wirkstoff und Phase: Propofol zur Einleitung nach Magermasse, Rocuronium nach Idealgewicht, Sugammadex nach Gesamtgewicht.^{5, 7}
• Pumpenraten immer gegenrechnen: zurück auf µg/kg/min.

Aufgaben