Pharmakodynamik: Rezeptoren, Dosis-Wirkung und Antagonismus

Pharmakodynamik beschreibt, was ein Wirkstoff mit dem Organismus macht: an welcher Zielstruktur er angreift, wie fest er dort bindet, welche Antwort er auslöst und wie sich diese Antwort mit der Konzentration verändert. Der Weg eines Wirkstoffs bis zum Wirkort, die Kinetik, ist in der Lerneinheit Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und TCI und im Pharmakokinetik rechnen ausgeführt. Diese Lerneinheit vertieft die zweite Hälfte. Sie fällt in der Facharzt- und in der EDAIC-Prüfung oft schwerer, weil sie mit Begriffen arbeitet, die im klinischen Alltag gern durcheinandergeraten: Affinität und intrinsische Aktivität, Potenz und Wirksamkeit, kompetitiv und nichtkompetitiv, Toleranz und Tachyphylaxie. Wer diese Begriffe sauber trennt, kann auch unbekannte Wirkstoffe einordnen, ohne jede Fachinformation auswendig zu kennen.

Die meisten Anästhetika wirken über Rezeptoren. Gemeint sind Proteine, die ein körpereigenes Signal erkennen und in eine Zellantwort übersetzen. Nach Aufbau, Signalweg und Zeitmaßstab lassen sich vier Familien unterscheiden. Die Einteilung ist Lehrbuchwissen, sie hat aber eine unmittelbare klinische Folge: Sie sagt voraus, ob ein Wirkstoff in Millisekunden, Sekunden, Minuten oder erst nach Stunden wirkt, und sie erklärt, warum ein Kortikosteroid gegen einen akuten Bronchospasmus nicht rechtzeitig hilft, ein Beta-2-Agonist aber schon.

Ionotrope Rezeptoren: Millisekunden

Ionotrope Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle. Bindet der Ligand, öffnet sich eine Pore, Ionen strömen entlang ihres Gradienten, und die Membranspannung ändert sich innerhalb von Millisekunden. Die wichtigsten Beispiele in der Anästhesie sind der GABA-A-Rezeptor, ein Chloridkanal, an dem Propofol, Etomidat, Barbiturate, Benzodiazepine und zum Teil die volatilen Anästhetika die hemmende Wirkung der Gamma-Aminobuttersäure verstärken; der nikotinerge Acetylcholinrezeptor der motorischen Endplatte, an dem Succinylcholin als Agonist und Rocuronium als kompetitiver Antagonist wirken; der NMDA-Rezeptor für Glutamat, den Ketamin, Lachgas und Xenon hemmen; und der Serotoninrezeptor vom Typ 5-HT3, den Ondansetron blockiert. Der 5-HT3-Rezeptor ist eine beliebte Prüfungsfalle, weil fast alle anderen Serotoninrezeptoren zur nächsten Familie gehören.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Sekunden bis Minuten

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren durchziehen die Membran siebenmal. Der aktivierte Rezeptor setzt an der Innenseite ein G-Protein frei, das je nach Typ die Adenylylzyklase anregt (Gs), hemmt (Gi) oder die Phospholipase C aktiviert (Gq). Über Botenstoffe wie cyclisches Adenosinmonophosphat, Inositoltrisphosphat und Calcium wird das Signal vielfach verstärkt; die Kette ist in der Lerneinheit Zelluläre Signalübertragung Schritt für Schritt beschrieben. Zu dieser Familie gehören der µ-Opioidrezeptor (Gi: weniger cAMP, Öffnung von Kaliumkanälen, Hemmung spannungsabhängiger Calciumkanäle), der Alpha-2-Rezeptor für Dexmedetomidin und Clonidin, die Beta- und Alpha-1-Adrenozeptoren für Katecholamine, die Muskarinrezeptoren, die Atropin und Glycopyrronium blockieren, der Dopamin-D2-Rezeptor, den Droperidol und Metoclopramid hemmen, und der Vasopressin-V1-Rezeptor. Wegen der Signalverstärkung genügt oft die Besetzung eines kleinen Teils der Rezeptoren für eine maximale Antwort, ein Befund, der in Lektion 2 als Rezeptorreserve wiederkehrt.

Enzymgekoppelte und intrazelluläre Rezeptoren: Minuten bis Tage

Enzymgekoppelte Rezeptoren tragen selbst eine Enzymaktivität oder binden ein Enzym direkt. Der Insulinrezeptor ist eine Tyrosinkinase; in der Anästhesie begegnet er vor allem bei der Behandlung der Hyperkaliämie, wenn Insulin mit Glukose Kalium in die Zellen verlagert. Die Rezeptoren für natriuretische Peptide sind Guanylylzyklasen. Intrazelluläre Rezeptoren liegen im Zytoplasma oder im Zellkern und wirken als Transkriptionsfaktoren. Ihre Liganden sind lipophil und passieren die Membran: Glukokortikoide, Schilddrüsenhormone, Vitamin D. Die Antwort braucht die Neusynthese von Proteinen und setzt deshalb erst nach Stunden voll ein. Dexamethason wird aus diesem Grund zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen früh in der Narkose gegeben, und Hydrocortison ersetzt bei Nebenniereninsuffizienz ein fehlendes Hormon, statt einen Kreislauf in Minuten zu heben.

Zielstrukturen außerhalb der vier Familien

Viele Anästhesiewirkstoffe greifen gar nicht an einem Rezeptor im engeren Sinn an. Neostigmin hemmt ein Enzym, die Acetylcholinesterase, und erhöht dadurch die Konzentration des körpereigenen Agonisten. Nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Cyclooxygenasen. Lokalanästhetika blockieren spannungsgesteuerte Natriumkanäle von innen, und zwar bevorzugt im offenen und im inaktivierten Zustand, weshalb häufig feuernde Fasern empfindlicher reagieren. Antidepressiva hemmen Transporter für Serotonin und Noradrenalin, was in der Lerneinheit Wechselwirkungen und Pharmakogenetik als Ursache gefährlicher Wechselwirkungen wiederkehrt. Sugammadex und Protamin schließlich binden gar kein Körperprotein, sondern den Wirkstoff selbst.

Auch die Empfindlichkeit eines Rezeptors unterscheidet sich zwischen Menschen. Genetische Varianten erklären davon meist nur einen kleinen Teil; Alter, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation und die aktuelle Situation wiegen oft schwerer.¹ Ein gut untersuchtes Beispiel ist die häufige Variante des µ-Opioidrezeptorgens OPRM1: Sie geht mit einem um etwa 10 % höheren postoperativen Morphinbedarf einher, was nach der Leitlinie des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium zu gering ist, um die Dosierung danach auszurichten.² Pharmakodynamische Variabilität wird deshalb nicht vorhergesagt, sondern durch Titration nach Wirkung beherrscht.

Die Bindung eines Wirkstoffs an seinen Rezeptor folgt im einfachsten Fall dem Massenwirkungsgesetz. Die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante K_D ist die Konzentration, bei der die Hälfte der Rezeptoren besetzt ist; je kleiner sie ist, desto größer ist die Affinität. Der Anteil besetzter Rezeptoren beträgt C durch (C plus K_D). Besetzung allein erzeugt aber noch keine Wirkung. Ob und wie stark ein gebundenes Molekül den Rezeptor in den aktiven Zustand bringt, beschreibt die intrinsische Aktivität (Efficacy). Ein Agonist hat beides, Affinität und intrinsische Aktivität; ein reiner Antagonist hat Affinität ohne intrinsische Aktivität. Die beiden Eigenschaften sind voneinander unabhängig. Naloxon bindet fest an den µ-Opioidrezeptor und aktiviert ihn nicht; Buprenorphin bindet noch fester und aktiviert ihn nur teilweise.

Hill-Gleichung, EC50 und Emax

Die Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung am Effektort beschreibt die Hill-Gleichung: Wirkung gleich Emax mal C hoch n, geteilt durch EC50 hoch n plus C hoch n. Emax ist die größte erreichbare Wirkung, die EC50 die Konzentration für die halbmaximale Wirkung, und der Hill-Koeffizient n bestimmt die Steilheit. Bei logarithmischer Auftragung der Konzentration entsteht eine symmetrische S-Kurve, deren mittlerer Teil zwischen etwa 20 und 80 % nahezu gerade verläuft. Aus der Gleichung folgt eine Beziehung, die sich leicht merken lässt: Die Konzentration für 95 % der Wirkung ist das 19^1/n-fache der EC50. Bei n gleich 1 liegt die EC95 also beim 19-Fachen der EC50, bei n gleich 2 beim 4,4-Fachen und bei n gleich 4 nur noch beim 2,1-Fachen. Je steiler die Kurve, desto schmaler ist der Bereich zwischen „wirkt kaum“ und „wirkt fast vollständig“. Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen der Anästhetika sind in der Regel steil, was zwei praktische Folgen hat: Kleine Konzentrationsänderungen verschieben die Wirkung stark, und eine Dosis, die bei einer Person gerade reicht, kann bei der nächsten deutlich zu hoch oder zu niedrig sein.

Die EC50 im Modell beschreibt eine Population, nicht den einzelnen Menschen. Moderne pharmakokinetisch-pharmakodynamische Modelle treffen den Mittelwert gut: Für das Propofolmodell nach Eleveld lag die systematische Abweichung der vorhergesagten Wirkung unter 5 Einheiten des bispektralen Index.³ Die Streuung zwischen Personen bleibt trotzdem groß, und sie ist der Grund, warum eine zielgesteuerte Infusion nach Wirkung titriert wird.

Potenz ist nicht Wirksamkeit

Potenz bezeichnet die Lage der Kurve auf der Konzentrationsachse: Ein potenterer Wirkstoff braucht für denselben Effekt eine kleinere Konzentration, seine EC50 ist kleiner. Wirksamkeit (maximale Wirkung) bezeichnet die Höhe des Plateaus. Beide Eigenschaften haben nichts miteinander zu tun. Sufentanil ist um ein Vielfaches potenter als Fentanyl, beide sind aber volle Agonisten und erreichen bei passender Dosis dieselbe maximale Wirkung. Die höhere Potenz verlangt nur eine andere Ampullenstärke, sie macht den Wirkstoff nicht besser. Klinisch entscheidend sind dagegen die maximale Wirkung, die Steilheit, die Kinetik und das Verhältnis von erwünschter zu unerwünschter Wirkung. Ein Wirkstoff mit geringer intrinsischer Aktivität kann sehr potent sein und trotzdem eine niedrige Obergrenze haben; das ist die Lage bei Buprenorphin.

Graduelle und quantale Dosis-Wirkungs-Kurven

Eine graduelle Kurve beschreibt die stufenlose Antwort eines Systems, etwa die Senkung des Blutdrucks oder die Tiefe einer neuromuskulären Blockade. Eine quantale Kurve beschreibt den Anteil einer Population, der ein Ja-Nein-Kriterium erfüllt. Die minimale alveoläre Konzentration ist eine solche quantale Größe: der Wert, bei dem die Hälfte der Patienten auf den Hautschnitt nicht mit einer Abwehrbewegung reagiert. Auch die ED95 der Muskelrelaxanzien ist quantal definiert. Aus quantalen Kurven ergeben sich die Maße der therapeutischen Breite in Lektion 5; die Einflussgrößen der MAC sind in der Lerneinheit Inhalationsanästhetika ausführlich dargestellt.

Rezeptorreserve

Bei vielen Systemen löst schon die Besetzung eines kleinen Teils der Rezeptoren die maximale Antwort aus, weil die nachgeschaltete Kette das Signal verstärkt. Die EC50 der Wirkung liegt dann deutlich unter der K_D der Bindung. Die motorische Endplatte ist das klassische Beispiel: Die Muskelantwort nimmt erst ab, wenn etwa 70 bis 75 % der Rezeptoren blockiert sind, und verschwindet erst bei 90 bis 95 %, wie in der Lerneinheit Neuromuskuläre Blockade beschrieben. Die Reserve hat zwei Folgen. Ein partieller Agonist kann in einem Gewebe mit großer Reserve wie ein voller Agonist wirken und in einem Gewebe mit kleiner Reserve kaum. Und eine normale Antwort schließt eine erhebliche Rezeptorbesetzung durch einen Antagonisten nicht aus.

Mit dem folgenden Rechner lassen sich diese Begriffe ausprobieren. Stellen Sie zuerst den Hill-Koeffizienten von 1 auf 4 und beobachten Sie, wie der Faktor zwischen EC95 und EC50 schrumpft. Erhöhen Sie dann die Konzentration eines kompetitiven Antagonisten und vergleichen Sie mit der nichtkompetitiven Einstellung. Senken Sie zuletzt die intrinsische Aktivität auf 40 %, um einen partiellen Agonisten darzustellen.

Die intrinsische Aktivität lässt sich auf einer Skala anordnen, die von eins über null bis in den negativen Bereich reicht. Ein voller Agonist wie Fentanyl, Sufentanil oder Morphin kann bei ausreichender Konzentration die maximale Antwort des Systems auslösen. Ein partieller Agonist erreicht auch bei vollständiger Besetzung aller Rezeptoren nur einen Teil davon. Ein neutraler Antagonist besetzt den Rezeptor ohne jede Aktivität und verhindert nur, dass andere binden. Ein inverser Agonist senkt die Aktivität unter den Ausgangswert. Das setzt voraus, dass der Rezeptor auch ohne Ligand eine gewisse Grundaktivität hat. Diese ligandenunabhängige Aktivität ist für viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gut belegt; sie kann durch eine anhaltende Stimulation selbst verändert werden.⁴ Viele H1-Antihistaminika gelten pharmakologisch als inverse Agonisten (Lehrbuchwissen). Für den Alltag genügt die Einsicht, dass die Grenze zwischen „Antagonist“ und „inverser Agonist“ vom Zustand des Gewebes abhängt.

Der partielle Agonist als Antagonist

Die klinisch wichtigste Eigenschaft eines partiellen Agonisten zeigt sich erst in Gegenwart eines vollen Agonisten. Solange nur wenig Vollagonist gebunden ist, addieren sich die Wirkungen. Ist der Vollagonist schon hoch dosiert, verdrängt der partielle Agonist ihn vom Rezeptor und ersetzt eine hohe durch eine niedrigere Aktivität: Die Gesamtwirkung sinkt. Ein partieller Agonist kann also je nach Ausgangslage verstärken oder abschwächen. Auf diesem Prinzip beruht der Entzug, der ausgelöst wird, wenn ein Mensch mit hoher Opioidtoleranz ohne Wartezeit Buprenorphin erhält.

Buprenorphin: hohe Affinität, geringe intrinsische Aktivität, langsame Dissoziation

Buprenorphin ist ein partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor mit sehr hoher Affinität. Es ist stark lipophil und löst sich nur langsam vom Rezeptor, was die lange Wirkdauer mitbegründet. Die Halbwertszeit nach sublingualer oder bukkaler Gabe liegt bei 24 bis 42 Stunden. Eine multidisziplinäre Expertengruppe hat die perioperative Evidenz zusammengetragen: Unter einer Erhaltungsdosis von 16 mg sind nach Rezeptorbesetzungsstudien noch etwa 9 bis 20 % der µ-Rezeptoren frei, unter 32 mg noch etwa 2 bis 12 %.⁵ Diese Zahlen erklären zwei scheinbar widersprüchliche klinische Beobachtungen. Ein zusätzlicher Vollagonist wirkt unter Buprenorphin schwächer als erwartet, weil er gegen einen fest gebundenen Konkurrenten antreten muss. Er wirkt aber nicht gar nicht, weil ein Teil der Rezeptoren frei bleibt und die Rezeptorreserve des Systems genutzt werden kann.

Die Konsequenz der Expertengruppe ist deutlich: Buprenorphin soll perioperativ nicht routinemäßig abgesetzt werden, weil das Absetzen das Rückfallrisiko einer Opioidgebrauchsstörung erhöht. Die Dosis wird in der Regel fortgeführt; für zusätzliche Analgesie werden Vollagonisten mit hoher Affinität zum µ-Rezeptor wie Fentanyl oder Hydromorphon empfohlen, zusammen mit multimodaler Analgesie und Regionalanästhesie, wo immer möglich. Nur in besonderen Situationen mit sehr starken erwarteten Schmerzen kann eine Reduktion hoher Tagesdosen auf 16 mg erwogen werden.⁵ Wer Buprenorphin absetzt, um „Platz für Morphin“ zu schaffen, handelt also nach einer richtigen Pharmakodynamik, aber mit einer falschen Nutzen-Risiko-Abwägung.

Naloxon und die Grenze der Antagonisierung

Naloxon ist ein kompetitiver Antagonist an Opioidrezeptoren mit hoher Affinität und ohne nennenswerte intrinsische Aktivität. Sublingual oder oral aufgenommen hat es wegen des ausgeprägten First-Pass-Effekts kaum Wirkung, weshalb es Buprenorphinpräparaten als Schutz vor intravenösem Missbrauch beigefügt wird.⁵ Intravenös verdrängt es Vollagonisten rasch; weil seine Wirkdauer kürzer ist als die vieler Opioide, kann die Atemdepression zurückkehren, wie der Fall „Naloxon wirkt“ eindrücklich zeigt. Nach längerer Opioidexposition kann der Rezeptor eine erhöhte Grundaktivität entwickeln; Naloxon verhält sich unter diesen Bedingungen nach experimentellen Befunden teilweise wie ein inverser Agonist, was die Heftigkeit eines ausgelösten Entzugs mit erklären könnte. Diese Deutung ist eine Expertenmeinung auf Grundlage experimenteller Daten.⁴ Die Antagonisierung von Buprenorphin selbst gelingt wegen der hohen Affinität und der langsamen Dissoziation schlechter und erfordert höhere Naloxondosen oder eine Infusion (Lehrbuchwissen); im Vordergrund steht bei Atemdepression immer zuerst die Beatmung.

Gemischte Agonisten-Antagonisten

Einige Opioide wirken an verschiedenen Rezeptortypen gegensätzlich. Nalbuphin gilt als Agonist am Kappa- und als Antagonist am µ-Rezeptor. Es kann dadurch opioidbedingten Juckreiz lindern, schwächt aber zugleich die Analgesie eines zuvor gegebenen µ-Agonisten ab (Lehrbuchwissen). Wer Wirkstoffe dieser Gruppe mit vollen µ-Agonisten kombiniert, sollte die Reihenfolge und die zu erwartende Richtung der Interaktion kennen.

Antagonismus bedeutet, dass ein Wirkstoff die Wirkung eines anderen vermindert. Dahinter stehen sehr verschiedene Mechanismen, und die Unterscheidung ist klinisch nicht akademisch: Sie entscheidet, ob eine höhere Dosis des Agonisten die Blockade überwinden kann, ob ein Gegenmittel überhaupt wirkt und wie lange ein Effekt anhält.

Kompetitiver reversibler Antagonismus

Ein kompetitiver Antagonist bindet reversibel an dieselbe Stelle wie der Agonist. Beide konkurrieren um den Rezeptor, und bei ausreichend hoher Agonistkonzentration wird der Antagonist verdrängt. Die Dosis-Wirkungs-Kurve verschiebt sich parallel nach rechts, das Maximum bleibt erreichbar: Der Antagonismus ist überwindbar. Das Ausmaß der Verschiebung beschreibt die Schild-Gleichung. Das Dosisverhältnis, also die Konzentration des Agonisten mit Antagonist geteilt durch die ohne Antagonist für dieselbe Wirkung, beträgt 1 plus Antagonistkonzentration geteilt durch K_B, die Dissoziationskonstante des Antagonisten. Liegt der Antagonist beim Neunfachen seiner K_B vor, braucht der Agonist die zehnfache Konzentration. Beispiele sind Rocuronium und Cisatracurium gegenüber Acetylcholin, Atropin an Muskarinrezeptoren, Naloxon an Opioidrezeptoren und Betablocker gegenüber Katecholaminen.

An der Endplatte lässt sich die Überwindbarkeit direkt beobachten. Neostigmin hemmt die Acetylcholinesterase, das Acetylcholin im Spalt steigt und verdrängt das Relaxans. Die Wirkung hat aber eine Obergrenze: Ist die Enzymhemmung vollständig, steigt Acetylcholin nicht weiter. Bei tiefer Blockade reicht diese Menge nicht aus, um genug Rezeptoren zurückzugewinnen. Die europäische Leitlinie empfiehlt Neostigmin deshalb erst nach fortgeschrittener Spontanerholung und mit quantitativer Messung bis zu einem TOF-Quotienten von mindestens 0,9.⁶

Nichtkompetitiver Antagonismus

Ein nichtkompetitiver Antagonist wirkt an einer anderen Stelle als der Agonist, etwa allosterisch an einer zweiten Bindungsstelle oder als Blocker in der Kanalpore. Er senkt das erreichbare Maximum, und eine höhere Agonistkonzentration hebt diese Senkung nicht auf. Eine Sonderform ist der sogenannte unkompetitive oder offene Kanalblock: Der Blocker gelangt erst in die Pore, wenn der Agonist den Kanal geöffnet hat. Ketamin blockiert den NMDA-Rezeptor auf diese Weise; seine Wirkung ist deshalb bei starker glutamaterger Aktivierung besonders ausgeprägt (Lehrbuchwissen).

Irreversibler Antagonismus

Ein irreversibler Antagonist bindet kovalent oder so fest, dass er sich praktisch nicht mehr löst. Die Wirkung endet dann nicht mit dem Abfall der Plasmakonzentration, sondern erst mit der Neubildung des Zielproteins. Acetylsalicylsäure acetyliert die Cyclooxygenase-1 der Thrombozyten dauerhaft; weil Thrombozyten keinen Zellkern besitzen, hält die Hemmung für ihre Lebensdauer an. Phenoxybenzamin blockiert Alpha-Adrenozeptoren kovalent und wird zur Vorbereitung bei Phäochromozytom eingesetzt, wie im Fall zum Phäochromozytom erläutert. Organophosphate hemmen die Acetylcholinesterase irreversibel. Bei großer Rezeptorreserve verschiebt ein irreversibler Antagonist die Kurve zunächst nach rechts, erst wenn die Reserve aufgebraucht ist, sinkt auch das Maximum (Lehrbuchwissen).

Funktioneller und chemischer Antagonismus

Beim funktionellen oder physiologischen Antagonismus wirken zwei Agonisten an verschiedenen Rezeptoren in entgegengesetzte Richtung. Adrenalin erweitert über Beta-2-Rezeptoren die Bronchien, die Mediatoren der Anaphylaxie verengen sie über ganz andere Rezeptoren; Adrenalin hebt damit die Folgen auf, ohne die Mediatoren zu verdrängen. Das erklärt, warum es in der Anaphylaxie das Mittel der ersten Wahl ist, während ein Antihistaminikum nur einen Teil der Kaskade trifft (Fall zur Anaphylaxie).

Beim chemischen Antagonismus bindet das Gegenmittel den Wirkstoff selbst. Sugammadex umschließt Rocuronium und Vecuronium im Plasma im Verhältnis eins zu eins; der Konzentrationsgradient zieht das Relaxans von der Endplatte ab. Die europäische Leitlinie empfiehlt Sugammadex zur Aufhebung tiefer, moderater und flacher Blockaden durch Aminosteroide.⁶ Weil der Komplex strukturspezifisch ist, wirkt Sugammadex nicht gegen Succinylcholin und nicht gegen Benzylisochinoline wie Cisatracurium. Protamin neutralisiert Heparin über eine Ionenbindung zwischen dem basischen Protamin und dem sauren Heparin. Auch hier zählt die Stöchiometrie: Überschüssiges Protamin wirkt selbst gerinnungshemmend, weil es die Thrombinbildung beeinträchtigt und die Fibrinolyse fördert. Eine aktuelle Übersicht zur Herz-Lungen-Maschine hält meist Protamindosen im Verhältnis von etwa 0,5 bis 0,8 zu 1 zur ersten Heparindosis für ausreichend.⁷ Eine eigene Form ist schließlich der pharmakokinetische Antagonismus, bei dem ein Wirkstoff die Konzentration eines anderen senkt, etwa durch Enzyminduktion. Er ist Thema der Lerneinheit Wechselwirkungen und Pharmakogenetik.

Die Antwort auf einen Wirkstoff ist nicht konstant. Wiederholte oder dauerhafte Gabe verändert die Empfindlichkeit des Systems, und Krankheit, Immobilisation und Vorbehandlung tun es ebenfalls. Drei Begriffe werden in der Prüfung gern vermischt.

Tachyphylaxie, Toleranz und Desensibilisierung

Tachyphylaxie bezeichnet eine rasch, innerhalb von Minuten bis Stunden, nachlassende Wirkung bei wiederholter Gabe. Das Standardbeispiel ist Ephedrin: Es wirkt überwiegend indirekt, indem es Noradrenalin aus den Speichern der sympathischen Nervenendigung freisetzt. Sind die Speicher erschöpft, bringt die nächste Dosis weniger. Auch nach wiederholten Gaben von Lokalanästhetika über einen Katheter und unter längerer Nitroglycerininfusion wird ein Wirkverlust beobachtet (Lehrbuchwissen). Toleranz entwickelt sich langsamer, über Tage bis Wochen, und verlangt höhere Dosen für dieselbe Wirkung. Bei Opioiden tragen die Phosphorylierung des Rezeptors, die Bindung von Arrestinen, die Internalisierung und nachgeschaltete Gegenregulationen dazu bei. Von der Toleranz zu trennen ist die opioidinduzierte Hyperalgesie, eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit. Die Unterscheidung ist praktisch bedeutsam, weil bei Toleranz eine höhere Opioiddosis hilft und bei Hyperalgesie eher schadet; beides lässt sich am Krankenbett oft nur über den Verlauf trennen (Expertenmeinung).

Herunter- und Hochregulation von Rezeptoren

Dauerhafte Stimulation führt häufig zu einer Herunterregulation: Rezeptoren werden entkoppelt, internalisiert und abgebaut. Bei chronischer Herzinsuffizienz und unter langer Katecholamintherapie sinkt so die Antwort der Beta-1-Rezeptoren. Phosphodiesterasehemmer erhöhen das cyclische Adenosinmonophosphat hinter dem Rezeptor und wirken deshalb auch dann, wie in der Lerneinheit Zelluläre Signalübertragung erläutert. Umgekehrt führt eine dauerhafte Blockade zur Hochregulation. Nach längerer Betablockade stehen mehr Beta-Rezeptoren bereit; ein abruptes Absetzen kann dann Tachykardie und Ischämie auslösen, was zu den Gründen gehört, eine bestehende Betablockertherapie perioperativ fortzuführen (Lehrbuchwissen).

Das eindrücklichste Beispiel der Hochregulation in der Anästhesie betrifft den nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Nach Denervierung, Rückenmarkverletzung, Schlaganfall, großflächiger Verbrennung, längerer Immobilisation und kritischer Erkrankung bildet der Muskel unreife Rezeptoren mit einer Gamma-Untereinheit und Rezeptoren vom Alpha-7-Typ, die sich über die ganze Muskelmembran verteilen. Diese Rezeptoren werden durch Succinylcholin länger geöffnet und lassen über eine große Fläche Kalium austreten; es droht eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie.^{8, 9} Zugleich reagiert der Muskel auf nichtdepolarisierende Relaxanzien weniger empfindlich, weil mehr Rezeptoren blockiert werden müssen.⁹ Die Zeitachse, die Risikogruppen und die Behandlung der Hyperkaliämie sind in der Lerneinheit Neuromuskuläre Blockade und im Fall „Die schnelle Einleitung“ ausgeführt. Pharmakodynamisch ist der Kern einfach: Mehr und andere Rezeptoren verändern Potenz und Wirksamkeit desselben Wirkstoffs, obwohl sich an seiner Kinetik nichts geändert hat. Die Myasthenia gravis zeigt das Spiegelbild: Weniger funktionsfähige Rezeptoren machen empfindlich gegenüber nichtdepolarisierenden Relaxanzien und relativ resistent gegenüber Succinylcholin.

Therapeutische Breite

Die therapeutische Breite setzt die Dosis für eine unerwünschte Wirkung ins Verhältnis zur Dosis für die erwünschte. Klassisch wird der therapeutische Index als TD50 geteilt durch ED50 berechnet, also aus zwei quantalen Kurven. Das Maß hat zwei Schwächen. Es vergleicht Mittelwerte und sagt nichts über die empfindlichsten Patienten; strenger ist ein Sicherheitsabstand zwischen der Dosis, die bei 1 % eine toxische Wirkung auslöst, und der Dosis, die bei 99 % wirkt. Und es hängt ganz vom gewählten Endpunkt ab. Für ein Muskelrelaxans ist die Apnoe unter kontrollierter Beatmung keine Toxizität, sondern gewollt; für ein Opioid bei Spontanatmung ist sie die gefährlichste Nebenwirkung. Anästhetika haben im Vergleich zu vielen anderen Arzneimitteln eine geringe therapeutische Breite, und diese wird durch Kombinationen weiter verengt, wie Lektion 6 zeigt. Die praktische Antwort ist dieselbe wie bei der Variabilität: titrieren, überwachen und die Mittel zur Unterstützung der Atmung und des Kreislaufs bereithalten.

Hypnotika und Opioide werden fast immer zusammen gegeben. Ihre gemeinsame Wirkung ist keine einfache Summe, und die Art der Interaktion bestimmt, wie viel von jedem Wirkstoff nötig ist, wie der Kreislauf reagiert und wie schnell Patienten aufwachen. Die kinetische Seite dieser Frage und die Wahl des Opioids nach kontextsensitiver Halbwertszeit sind in Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und TCI besprochen; hier geht es um die Pharmakodynamik der Kombination.

Additiv, synergistisch, infraadditiv

Zwei Wirkstoffe wirken additiv, wenn sich ihre Beiträge verhalten, als wäre der eine eine Verdünnung des anderen. Die Hälfte der EC50 des einen plus die Hälfte der EC50 des anderen ergibt dann genau die halbmaximale Wirkung. Synergistisch oder überadditiv ist eine Kombination, wenn kleinere Anteile genügen, infraadditiv, wenn größere nötig sind. Das Isobologramm stellt diese Beziehung dar: Auf den Achsen stehen die Konzentrationen beider Wirkstoffe, ausgedrückt als Anteil ihrer jeweiligen EC50 allein, und die Linie verbindet alle Kombinationen, die denselben Effekt erzielen, die Isobole. Additivität ergibt eine Gerade, Synergie eine nach innen gewölbte, Infraadditivität eine nach außen gewölbte Kurve.

Response-Surface-Modelle

Ein Isobologramm zeigt einen einzigen Wirkpegel. Response-Surface-Modelle beschreiben die Wahrscheinlichkeit einer Wirkung als Fläche über allen Kombinationen beider Konzentrationen und enthalten damit alle Isobolen auf einmal. Für Propofol und Remifentanil zeigte eine grundlegende Studie, dass Remifentanil allein die Reaktion auf Reize wie die Laryngoskopie nicht zuverlässig unterdrückt, zusammen mit Propofol aber stark synergistisch wirkt und den Propofolbedarf deutlich senkt.¹⁰ Für manche Endpunkte erreicht das Opioid allein das Ziel also gar nicht; die Isobole nähert sich dann der Opioidachse nur asymptotisch, und jede weitere Steigerung des Opioids bringt immer weniger Einsparung beim Hypnotikum. Die Synergie gilt auch für unerwünschte Wirkungen. Atemdepression, Blutdruckabfall und verzögertes Erwachen verstärken sich ebenso überadditiv, was die therapeutische Breite der Kombination gegenüber den Einzelstoffen verengt.

MAC als pharmakodynamisches Maß

Die minimale alveoläre Konzentration ist das bekannteste pharmakodynamische Maß der Anästhesie. Sie beschreibt einen Punkt auf einer quantalen Kurve für den Endpunkt „keine Abwehrbewegung auf den Hautschnitt“. Weil die alveoläre Konzentration im Gleichgewicht dem Partialdruck im Gehirn und Rückenmark entspricht, ist sie zugleich ein Maß für die Konzentration am Wirkort. Die Unterdrückung der Bewegung wird überwiegend auf spinaler Ebene vermittelt, die Bewusstlosigkeit dagegen zerebral; deshalb liegen die Werte für das Erwachen deutlich niedriger als die MAC (Lehrbuchwissen). Opioide senken die MAC überadditiv, und für verschiedene volatile Anästhetika addieren sich MAC-Anteile näherungsweise. Die Einflussgrößen und ein Rechner dazu stehen in der Lerneinheit Inhalationsanästhetika.

Vom Modell zum Monitor

Interaktionsmodelle werden inzwischen in Anzeigesysteme übertragen, die aus den modellierten Effektortkonzentrationen eines Hypnotikums und eines Opioids die Wahrscheinlichkeit der Reaktion auf einen Reiz vorhersagen. Geschlossene Regelkreise, die Propofol nach dem bispektralen Index steuern, senken in Studien den Propofolverbrauch und die Zahl der Blutdruckentgleisungen; Systeme mit zwei Stellgrößen steuern zusätzlich Remifentanil nach einem Analgesieindex.³ Alle diese Werkzeuge beruhen auf Populationsmodellen und ersetzen die Beobachtung des einzelnen Patienten nicht.

Merksätze

• Affinität bestimmt, wie fest ein Wirkstoff bindet; intrinsische Aktivität, was die Bindung auslöst.
• Potenz ist die Lage der Kurve, Wirksamkeit ihre Höhe; potenter bedeutet nicht besser.
• EC95 gleich EC50 mal 19 hoch 1/n: Je steiler die Kurve, desto enger der Abstand.
• Kompetitiv verschiebt nach rechts und ist überwindbar; nichtkompetitiv und irreversibel senken das Maximum.
• Sugammadex bindet nur Aminosteroide, Protamin nur Heparin; Überschuss von Protamin hemmt selbst die Gerinnung.⁷
• Buprenorphin perioperativ weiterführen und hochaffine Vollagonisten ergänzen.⁵
• Hochregulierte Acetylcholinrezeptoren: Succinylcholin gefährlich, Rocuronium schwächer.
• Hypnotika und Opioide wirken synergistisch, auch bei Atemdepression und Blutdruckabfall.

Aufgaben