Wechselwirkungen und Pharmakogenetik

Zwei Wirkstoffe können sich auf sehr verschiedene Weise beeinflussen, und die Unterscheidung entscheidet darüber, was im Narkoseprotokoll zu tun ist. Eine pharmakokinetische Wechselwirkung verändert die Konzentration eines Wirkstoffs am Wirkort: durch veränderte Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung oder Ausscheidung. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung verändert die Antwort des Organismus auf eine unveränderte Konzentration, entweder am selben Rezeptor oder über zwei Wege, die in dieselbe Richtung wirken. Die Synergie von Propofol und Remifentanil ist eine pharmakodynamische Interaktion und in der Lerneinheit Pharmakodynamik: Rezeptoren, Dosis-Wirkung und Antagonismus mit Isobologramm und Response-Surface beschrieben. Diese Lerneinheit behandelt die pharmakokinetische Seite, die gefährlichsten pharmakodynamischen Kombinationen der Anästhesie und die genetischen Varianten, die beides verändern.

Die praktische Bedeutung der Unterscheidung lässt sich an einem Beispiel zeigen. Ein Patient erhält seit einer Woche Clarithromycin und soll für eine Koloskopie mit Midazolam sediert werden. Clarithromycin hemmt das Enzym, das Midazolam abbaut; die Konzentration steigt, und die übliche Dosis wirkt tiefer und länger. Die Antwort darauf lautet: weniger geben und länger überwachen. Erhielte derselbe Patient stattdessen zusätzlich ein Opioid, wäre die Konzentration des Midazolams unverändert und trotzdem die Atemdepression verstärkt, weil beide Stoffe am Atemzentrum in dieselbe Richtung wirken. Die Antwort wäre dieselbe Vorsicht, aber aus einem anderen Grund, und eine Dosisanpassung des Midazolams allein würde nicht genügen.

Hemmung, Induktion und die Zeitachse

Der größte Teil der klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen betrifft die Enzyme der Cytochrom-P450-Familie in Leber und Darmwand. Eine Hemmung wirkt schnell. Sie beginnt, sobald der Hemmstoff eine ausreichende Konzentration erreicht hat, also nach einer bis wenigen Dosen, und sie endet mit dem Abklingen des Hemmstoffs. Kompetitive Hemmstoffe konkurrieren mit dem Substrat um das Enzym; mechanismusbasierte Hemmstoffe zerstören es und verlängern die Wirkung über ihre eigene Elimination hinaus, weil erst neues Enzym gebildet werden muss. Eine Induktion wirkt langsam: Das Enzym muss vermehrt hergestellt werden, was Tage bis etwa zwei Wochen dauert, und ebenso lange klingt der Effekt nach dem Absetzen ab. Für die Anästhesie folgt daraus eine einfache Regel: Ein Hemmstoff, den die Patientin heute Morgen eingenommen hat, wirkt heute; ein Induktor, der vor zehn Tagen abgesetzt wurde, wirkt möglicherweise immer noch.

Die Richtung der Folge hängt davon ab, ob der Wirkstoff selbst aktiv ist oder erst aktiviert werden muss. Bei einem gewöhnlichen Wirkstoff erhöht eine Hemmung die Wirkung und eine Induktion senkt sie. Bei einem Prodrug kehrt sich das um: Wird das aktivierende Enzym gehemmt, entsteht weniger Wirkstoff und die Analgesie bleibt aus. Codein und Tramadol sind die klassischen Beispiele, Clopidogrel ist das kardiologische Gegenstück. Eine Interaktionsprüfung muss deshalb immer zuerst klären, ob die Muttersubstanz, ein aktiver Metabolit oder beide klinisch bedeutsam sind, und erst dann die Richtung bestimmen.

Wo die Interaktion tatsächlich passiert

Nicht jede Wechselwirkung entsteht in der Leber. In der Resorption binden Antazida, Eisen und Calcium andere Stoffe im Darm, und eine veränderte Magenentleerung verschiebt den Zeitpunkt der Aufnahme. In der Verteilung spielt die Verdrängung aus der Eiweißbindung eine deutlich kleinere Rolle, als es die Lehrbücher lange nahelegten (Lektion 2). Bei der Ausscheidung konkurrieren Wirkstoffe um Transportproteine der Niere, und alles, was die glomeruläre Filtration senkt, verlängert die Wirkung renal eliminierter Stoffe und ihrer aktiven Metaboliten. Und schließlich gibt es Transporter wie das P-Glykoprotein, das Stoffe aus der Darmzelle zurück ins Lumen und aus dem Gehirn zurück ins Blut pumpt; seine Hemmung kann die Wirkung am Zielort erhöhen, ohne dass die Plasmakonzentration stark steigt (Lehrbuchwissen).

Für den Alltag im Operationssaal lassen sich die relevanten Konstellationen auf eine überschaubare Liste eindampfen. Sie ist in Tabelle 1 zusammengestellt und wird in den folgenden Lektionen begründet.

Die Tabelle nennt bewusst wenige, dafür starke Beispiele. Wer diese Handvoll Substrate und die dazugehörigen Hemmer und Induktoren sicher kennt, erkennt die überwiegende Mehrzahl der Situationen, in denen die Medikationsliste die Narkoseplanung tatsächlich ändert. Die übrigen Kombinationen lassen sich im Einzelfall nachschlagen; das Wesentliche ist, dass überhaupt jemand nachschaut.

Warum Genetik die Anamnese nicht ersetzt

Genetische Varianten der Arzneimittelenzyme erklären einen Teil der Unterschiede zwischen Menschen. Die Zusammenstellung der anästhesierelevanten Varianten zeigt jedoch, dass Alter, Organfunktion, Entzündung und vor allem die Begleitmedikation oft schwerer wiegen als der Genotyp.¹ Ein genetisch unauffälliger Metabolisierer, der einen starken Enzymhemmer einnimmt, verhält sich wie ein langsamer Metabolisierer. Dieses Phänomen heißt Phenokonversion und ist in Lektion 2 ausgeführt. Umgekehrt nützt ein Genotyp wenig, wenn niemand weiß, welche Medikamente tatsächlich eingenommen werden. Die Medikationsanamnese, einschließlich frei verkäuflicher Präparate und pflanzlicher Mittel, bleibt deshalb das wichtigste Instrument der Interaktionsprüfung, und die Genetik ergänzt sie in wenigen, gut definierten Situationen.

CYP3A4 und das eng verwandte CYP3A5 sind die wichtigsten Arzneimittelenzyme des Menschen. Sie sitzen in der Leber und in der Darmwand und bauen einen großen Teil aller Wirkstoffe ab, darunter mehrere, die in jeder Narkose vorkommen. Midazolam wird überwiegend über CYP3A4 und CYP3A5 verstoffwechselt; auch Fentanyl und die verwandten Opioide sowie Oxycodon hängen von diesem Weg ab.¹ Wegen des hohen Anteils des Darmenzyms am First-Pass-Effekt wirkt eine Hemmung bei oraler Gabe deutlich stärker als bei intravenöser Gabe: Die orale Verfügbarkeit von Midazolam kann sich unter einem starken Hemmer vervielfachen, während die intravenöse Dosis vor allem länger wirkt (Lehrbuchwissen).

Hemmer, die in der Anamnese auffallen sollten

Drei Gruppen von Hemmstoffen sind im perioperativen Alltag häufig. Makrolide, vor allem Clarithromycin, hemmen CYP3A4 stark; Azithromycin tut das praktisch nicht, was die beiden Wirkstoffe in der Anamnese unterscheidbar macht (Lehrbuchwissen). Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol sind starke Hemmer und werden oft über Wochen gegeben, etwa bei hämatologischen Erkrankungen. Ritonavir, allein oder als Verstärker in Kombinationspräparaten, ist der stärkste der gebräuchlichen Hemmer; seine Wirkung ist so ausgeprägt, dass sie therapeutisch genutzt wird, um die Konzentration anderer Wirkstoffe anzuheben. Weitere, meist schwächere Hemmer sind Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft. Für die Anästhesie bedeutet eine dieser Substanzen in der Dauermedikation: Sedativa und Opioide vorsichtig titrieren, mit verlängerter Wirkung rechnen, die postoperative Überwachung ausdehnen und die Verordnung von Bedarfsmedikation an die veränderte Kinetik anpassen.

Ein besonders lehrreicher Fall ist Oxycodon. Es wird über CYP3A4 zu dem weitgehend unwirksamen Noroxycodon und über CYP2D6 zu dem stark wirksamen Oxymorphon abgebaut. Wird CYP3A4 gehemmt, verschiebt sich der Abbau auf beide verbleibenden Wege, die Muttersubstanz steigt an, und die Wirkung nimmt deutlich zu. Oxycodon reagiert damit empfindlicher auf CYP3A4-Hemmung als Morphin, das glucuronidiert wird und von Cytochrom-P450-Interaktionen weitgehend unberührt bleibt. Wer in der Tumorschmerztherapie Wirkstoffe tauscht, findet die Zusammenhänge in der Lerneinheit Tumorschmerz und Opioidtherapie.

Induktoren und die trügerische Nachwirkung

Rifampicin ist der stärkste gebräuchliche Induktor; Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut wirken in dieselbe Richtung. Die Folge ist zunächst unauffällig: Die gewohnten Dosen wirken schwächer, die Narkose ist flacher als erwartet, der Opioidbedarf steigt. Gefährlich wird die Induktion in zwei Situationen. Erstens beim Prodrug, dessen Aktivierung beschleunigt wird und dessen Wirkung dadurch unerwartet stark ausfällt. Zweitens beim Absetzen: Die vermehrten Enzyme bilden sich über Tage zurück, und eine Dosis, die vor einer Woche gerade richtig war, kann nun zu hoch sein. Bei einer Dauermedikation mit einem Induktor lohnt sich deshalb die Frage, seit wann sie besteht und ob sie kürzlich geändert wurde.

Phenokonversion: der Genotyp sagt nicht alles

Phenokonversion bezeichnet den Unterschied zwischen dem aus dem Genotyp vorhergesagten und dem tatsächlich vorliegenden Stoffwechselverhalten. Eine systematische Übersicht hat 27 Studien dazu ausgewertet; in 14 davon ließ sich eine Phenokonversion innerhalb einer definierten Genotypgruppe belegen. Zu einem langsameren Phänotyp führten die gleichzeitige Einnahme hemmender Arzneimittel, zunehmendes Alter, eine Krebserkrankung und Entzündung; zu einem schnelleren Phänotyp führten Induktoren und Rauchen. Welche klinischen Folgen die Verschiebung im Einzelfall hat, blieb in den eingeschlossenen Studien offen.² Für die Praxis sind vor allem zwei Punkte wichtig. Eine akute Entzündung, etwa eine Sepsis oder ein großes Trauma, senkt die Aktivität mehrerer Cytochrome vorübergehend, sodass dieselbe Dosis höhere Konzentrationen erzeugt. Und ein Genotypbefund aus einer früheren Untersuchung beschreibt nur die Anlage, nicht den aktuellen Zustand: Wer heute einen starken Hemmer einnimmt, verhält sich heute wie ein langsamer Metabolisierer, unabhängig davon, was im Befund steht.

Eiweißbindung: ein überschätzter Mechanismus

Die Verdrängung aus der Bindung an Plasmaproteine gehört zu den am häufigsten genannten und am seltensten bedeutsamen Interaktionsmechanismen. Die Argumentationskette klingt zwingend: Zwei Wirkstoffe konkurrieren um dieselbe Bindungsstelle am Albumin, der freie Anteil des verdrängten Stoffes steigt, und weil nur der freie Anteil wirkt, nimmt die Wirkung zu. Die Kette bricht jedoch an einer Stelle. Der freie Anteil ist zugleich der Anteil, der verstoffwechselt und ausgeschieden wird. Steigt er an, steigt auch die Elimination, und nach kurzer Zeit stellt sich eine niedrigere Gesamtkonzentration bei nahezu unveränderter freier Konzentration ein. Eine grundlegende Analyse dieser Zusammenhänge kam deshalb zu dem Schluss, dass Änderungen der Plasmaeiweißbindung klinisch kaum relevant sind und dass berichtete Interaktionen dieser Art meist eine zusätzliche Hemmung der Elimination als eigentliche Ursache haben.³ Die praktische Folge: Wer eine Wechselwirkung mit Verdrängung aus der Eiweißbindung erklärt, sollte zuerst prüfen, ob nicht in Wahrheit ein Enzym gehemmt wird.

Zwei Einschränkungen bleiben. Erstens ist die Eiweißbindung für die Messung bedeutsam: Bei niedrigem Albumin, etwa bei Leberzirrhose oder im septischen Schock, kann eine Gesamtkonzentration im Zielbereich liegen, während die freie Konzentration erhöht ist. Das betrifft Wirkstoffe mit hoher Bindung und engem therapeutischem Bereich. Zweitens ist die Bindung für die Geschwindigkeit wichtig, mit der ein Stoff nach einem Bolus in das Gehirn gelangt; die Grundlagen dazu stehen in der Lerneinheit Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und TCI. Für die Dauertherapie gilt dagegen die Regel: Die Clearance des freien Anteils bestimmt die Konzentration, nicht die Bindung.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen brauchen kein Enzym. Zwei Wirkstoffe wirken in dieselbe Richtung, und die Summe ihrer Wirkungen überschreitet eine Schwelle, die jeder einzelne nicht erreicht hätte. Die Konzentrationen sind dabei unauffällig, jede Verordnung für sich korrekt dosiert. Genau das macht diese Gruppe gefährlich: Ein Blick auf die Spiegel hilft nicht weiter, nur der Blick auf die Liste. Zwei Konstellationen sind für die Anästhesie besonders wichtig, weil sie häufig und zugleich vermeidbar sind: die Serotonintoxizität und die Verlängerung der QT-Zeit.

Serotonerge Interaktionen: vier Mechanismen, eine Folge

Die Serotonintoxizität entsteht durch ein Übermaß an Serotonin im zentralen Nervensystem. Vier Mechanismen führen dorthin: vermehrte Freisetzung, gehemmte Wiederaufnahme, gehemmter Abbau durch die Monoaminoxidase und direkte Rezeptoragonisten (Lehrbuchwissen). Gefährlich wird meist die Kombination zweier Mechanismen. In der Anästhesie sind vier Wirkstoffe zu kennen. Tramadol hemmt zusätzlich zur schwachen µ-Wirkung die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Pethidin hemmt ebenfalls die Serotoninwiederaufnahme und gilt deshalb in Kombination mit Hemmern der Monoaminoxidase als besonders riskant. Linezolid ist ein Antibiotikum und zugleich ein reversibler Hemmer der Monoaminoxidase, was in der Infektionsbehandlung leicht übersehen wird. Und Methylenblau, das als Farbstoff in der Urologie und als Reserve bei vasoplegischem Schock oder Methämoglobinämie eingesetzt wird, ist ein potenter Hemmer der Monoaminoxidase A; eine systematische Aufarbeitung der berichteten Fälle hat den Zusammenhang mit einer Serotonintoxizität belegt, meist bei Patienten unter serotonerger Dauermedikation.⁴

Die Gegenspieler in der Dauermedikation sind häufig: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, Johanniskraut und Triptane. Die Konsequenz für den Alltag ist keine generelle Vermeidung, sondern eine bewusste Auswahl: Bei bestehender serotonerger Dauermedikation sind Tramadol und Pethidin durch andere Opioide zu ersetzen, Methylenblau ist nur nach Abwägung und mit Überwachung einzusetzen, und wenn Linezolid verordnet wird, gehört die Dauermedikation in dieselbe Betrachtung. Das klinische Bild mit neuromuskulärer Übererregbarkeit, vegetativer Entgleisung und Bewusstseinsstörung sowie die Abgrenzung von malignem neuroleptischem Syndrom, maligner Hyperthermie und Sepsis sind im Fall „42 Grad“ ausführlich dargestellt; dort finden sich auch die Hunter-Kriterien und die Behandlung. Für diese Lerneinheit ist der Punkt davor entscheidend: Die Kombination wird vermieden, nicht nachträglich behandelt.

QT-Verlängerung auf klinischer Ebene

Viele Wirkstoffe verlängern die Repolarisation, überwiegend durch Hemmung eines Kaliumkanals. Für sich genommen bleibt das meist ohne Folge. Gefährlich wird es, wenn mehrere Einflüsse zusammenkommen, weil sich ihre Wirkungen addieren. In der Anästhesie sind das typischerweise Antiemetika wie Ondansetron und Droperidol, Antibiotika wie Makrolide und Fluorchinolone, Antimykotika, Antipsychotika, Methadon sowie Antiarrhythmika. Dazu kommen die Bedingungen, die die Schwelle senken: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Bradykardie, weibliches Geschlecht, hohes Alter, Herzinsuffizienz und eine angeborene Verlängerung der QT-Zeit. Eine pharmakokinetische Interaktion kann das Bild verschärfen, wenn ein Hemmstoff die Konzentration eines QT-verlängernden Substrats anhebt; das ist der Punkt, an dem beide Interaktionsarten zusammentreffen.

Praktisch sinnvoll ist ein einfaches Vorgehen. Vor der Narkose wird nach den auslösenden Wirkstoffen gefragt und bei entsprechender Vorgeschichte ein Elektrokardiogramm angesehen. Kalium und Magnesium werden korrigiert, bevor weitere verlängernde Wirkstoffe gegeben werden. Bei bekannter deutlicher Verlängerung wird die Zahl der Wirkstoffe begrenzt, statt jede Substanz einzeln zu rechtfertigen; ein Antiemetikum aus einer anderen Gruppe, etwa Dexamethason, ist oft die einfachere Lösung. Tritt eine Torsade-de-pointes-Tachykardie auf, gilt die allgemeine Linie der europäischen Leitlinie zu ventrikulären Arrhythmien: das auslösende Medikament absetzen und reversible Faktoren wie eine Hypokaliämie akut korrigieren.⁵ Die Gabe von Magnesium und die Erhöhung der Herzfrequenz gehören nach Lehrbuchwissen zur Akutbehandlung; bei Kreislaufstillstand wird nach dem Reanimationsalgorithmus vorgegangen.

Weitere pharmakodynamische Kombinationen mit klinischem Gewicht

Drei weitere Konstellationen sind so häufig, dass sie zum Grundwissen gehören. Erstens verstärken sich Sedativa und Opioide in ihrer atemdepressiven Wirkung überadditiv; die Folgen für Titration und Überwachung sind in Pharmakodynamik: Rezeptoren, Dosis-Wirkung und Antagonismus und Pharmakologie zentraler Anästhetika und Analgetika beschrieben. Zweitens verstärken Magnesium, Aminoglykoside und Lithium die Wirkung nichtdepolarisierender Relaxanzien, weshalb bei diesen Patienten ein quantitatives neuromuskuläres Monitoring besonders wichtig ist.⁶ Drittens summieren sich blutdrucksenkende Wirkungen: Die Kombination aus Anästhetikum, Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und Volumenmangel erklärt einen großen Teil der Hypotonien nach der Einleitung. Keine dieser Interaktionen lässt sich an einem Laborwert ablesen, und alle drei sind vorhersehbar.

CYP2D6 ist das am besten untersuchte pharmakogenetische Beispiel der Anästhesie. Das Gen ist stark polymorph: Es gibt Allele ohne Funktion, mit verminderter Funktion, mit normaler Funktion und Vervielfachungen funktionsfähiger Allele. Um diese Vielfalt handhabbar zu machen, wird jedem Allel ein Aktivitätswert zugeordnet und aus der Summe beider Allele ein Aktivitätsscore gebildet. Ein internationales Expertengremium von CPIC und der niederländischen Arbeitsgruppe hat die Übersetzung in Phänotypen vereinheitlicht, weil Labore und Leitlinien zuvor unterschiedlich einteilten und dadurch widersprüchliche Empfehlungen entstanden. In sieben Befragungsrunden stimmten 82 % der 37 beteiligten Fachleute der endgültigen Methode zu.⁷ Seither gilt: Ein Score von 0 bedeutet langsamer Metabolisierer, ein Score über 0 und unter 1,25 intermediärer, ein Score von 1,25 bis 2,25 normaler und ein Score über 2,25 ultraschneller Metabolisierer.⁷

Codein und Tramadol: die Empfehlungen der CPIC-Leitlinie

Codein ist praktisch unwirksam, bis CYP2D6 daraus Morphin gemacht hat; Tramadol wird zu O-Desmethyltramadol umgewandelt, das den µ-Rezeptor sehr viel stärker bindet als die Muttersubstanz.¹ Aus dieser Abhängigkeit folgen zwei entgegengesetzte Gefahren, und die CPIC-Leitlinie von 2021 zieht daraus klare Konsequenzen. Bei ultraschnellen Metabolisierern sollen Codein und Tramadol wegen der Gefahr schwerer Toxizität vermieden werden (starke Empfehlung). Bei langsamen Metabolisierern sollen beide Wirkstoffe wegen der zu erwartenden unzureichenden Analgesie vermieden werden (starke Empfehlung). Bei normalen Metabolisierern wird nach der zugelassenen Dosierung behandelt (starke Empfehlung). Bei intermediären Metabolisierern wird ebenfalls nach der zugelassenen Dosierung begonnen; bleibt die Wirkung aus und ist ein Opioid weiterhin nötig, soll auf ein anderes Opioid gewechselt werden, und zwar ausdrücklich nicht auf den jeweils anderen Vertreter dieses Paares.⁸ Für OPRM1 und COMT gibt die Leitlinie ausdrücklich keine Dosierungsempfehlung ab.⁸

Zwei Punkte werden in Prüfungen gern übersehen. Erstens gilt die Empfehlung nicht für alle Opioide: Für Methadon, Hydrocodon und weitere Wirkstoffe ist die Datenlage nach derselben Leitlinie begrenzt oder schwach.⁸ Morphin und Hydromorphon sind von CYP2D6 unabhängig und deshalb die naheliegenden Ausweichmittel. Zweitens wirkt ein starker Hemmer wie Fluoxetin oder Paroxetin bei einem genetisch normalen Metabolisierer wie ein fehlendes Enzym: Codein und Tramadol verlieren ihre Wirkung, obwohl der Genotyp unauffällig ist. Das ist die Phenokonversion aus Lektion 2, angewandt auf das häufigste Beispiel.²

Der folgende Rechner setzt die Tabelle in Bewegung. Stellen Sie zuerst zwei funktionsfähige Allele ein und beobachten Sie den Phänotyp. Setzen Sie dann ein Allel auf 0 und das andere auf 0,25, um einen intermediären Metabolisierer darzustellen. Wählen Sie zuletzt bei unveränderten Allelen einen starken Hemmer und sehen Sie, wie die Empfehlung kippt, ohne dass sich am Genotyp etwas geändert hat.

CYP2C19 und Clopidogrel: dasselbe Prinzip, andere Folge

Clopidogrel ist ebenfalls ein Prodrug. CYP2C19 bildet den aktiven Metaboliten, der den Thrombozytenrezeptor irreversibel hemmt. Intermediäre und langsame Metabolisierer erreichen deshalb eine geringere Thrombozytenhemmung und haben ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse; die aktualisierte CPIC-Leitlinie von 2022 hat die Empfehlung zur genotypgesteuerten Auswahl der Thrombozytenhemmung gegenüber der Fassung von 2013 verstärkt und auf weitere Indikationen ausgeweitet.⁹ Für die Anästhesie hat das zwei Folgen. Ein Patient unter Clopidogrel kann trotz korrekter Einnahme unzureichend gehemmt sein, was das Thromboserisiko nach koronarer Intervention betrifft; und wer stattdessen Prasugrel oder Ticagrelor erhält, ist unabhängig vom Genotyp stärker gehemmt, was die Blutungsseite und die Planung rückenmarknaher Verfahren betrifft. Auch hier gilt die Regel dieser Lerneinheit: Prodrug bedeutet umgekehrte Richtung, und wer das Prinzip kennt, muss die Substanzen nicht auswendig lernen.

Die Butyrylcholinesterase, früher Pseudocholinesterase oder Plasmacholinesterase genannt, wird in der Leber gebildet und zirkuliert im Plasma. Sie spaltet Succinylcholin und Mivacurium, bevor der größte Teil die motorische Endplatte erreicht; nur ein Bruchteil der Dosis kommt dort an, und die kurze Wirkdauer dieser beiden Relaxanzien beruht ausschließlich auf diesem Abbau. Fällt das Enzym aus, fehlt der Ausschalter. Die Blockade endet dann erst, wenn der Wirkstoff auf anderen Wegen langsam eliminiert ist, und aus einer Wirkdauer von Minuten werden Stunden. Die Grundlagen der Endplatte und der Relaxometrie stehen in der Lerneinheit Neuromuskuläre Blockade; hier geht es um die Ursachen des Enzymmangels und um das Vorgehen, wenn die Blockade nicht endet.

Genetische Varianten und die Dibucainzahl

Das Gen BCHE kennt zahlreiche Varianten. Klinisch bedeutsam sind vor allem die atypische Variante und stille Allele ohne Enzymaktivität. Wer für eine Variante heterozygot ist, hat meist eine leicht verlängerte Wirkung von wenigen Minuten, die im Alltag nicht auffällt; homozygote Träger atypischer oder stiller Allele können dagegen über Stunden gelähmt bleiben (Lehrbuchwissen). Zur Einordnung dienen zwei Untersuchungen, die unterschiedliche Fragen beantworten. Die Enzymaktivität misst, wie viel Umsatz das Plasma leistet; sie sinkt auch bei erworbenen Ursachen. Die Dibucainzahl misst dagegen die Qualität des Enzyms: Dibucain hemmt das normale Enzym stark, das atypische kaum. Angegeben wird der Prozentsatz der Hemmung, sodass ein Wert um 80 für das normale Enzym, ein mittlerer Bereich um 40 bis 60 für Heterozygote und ein Wert um 20 für homozygot atypische Träger spricht (Lehrbuchwissen). Eine niedrige Aktivität bei normaler Dibucainzahl spricht also für eine erworbene Ursache, eine niedrige Dibucainzahl für eine genetische. Beides zusammen ergibt erst das Bild, und beides wird nach der Akutsituation bestimmt, nicht währenddessen.

Erworbene Mangelzustände sind häufiger als die Genetik

Die Aktivität des Enzyms sinkt bei Lebererkrankungen, in der Schwangerschaft, bei Mangelernährung, bei Niereninsuffizienz, bei schweren Verbrennungen, bei malignen Erkrankungen und nach Plasmapherese. Hinzu kommen Arzneimittel, die das Enzym hemmen: Neostigmin und andere Cholinesterasehemmer, Metoclopramid, Cyclophosphamid, Bambuterol sowie Esmolol in geringerem Maß (Lehrbuchwissen). Eine systematische Übersicht zu Fällen aus der Augenheilkunde fand unter 16 beschriebenen Patienten neun (56 %) mit arzneimittelbedingtem und vier (25 %) mit erblichem Mangel; die Dauer der Apnoe reichte von 10 Minuten bis zu 14 Stunden, und alle Betroffenen erholten sich unter fortgesetzter Beatmung vollständig.¹⁰ Die Zahlen stammen aus einer kleinen Fallsammlung und lassen keine Häufigkeitsaussage für die Allgemeinbevölkerung zu. Sie zeigen aber zweierlei: Der erworbene Mangel ist mindestens so häufig wie der erbliche, und die Prognose ist gut, solange beatmet wird.

Vorgehen bei verlängerter Blockade

Die Situation beginnt fast immer gleich: Nach einer Einleitung mit Succinylcholin oder nach Mivacurium setzt die Spontanatmung nicht ein, und der Patient bewegt sich nicht. Die Reihenfolge der Maßnahmen ist festgelegt und lässt sich in fünf Schritten merken. Erstens wird die Beatmung fortgesetzt und der Atemweg gesichert; die Blockade ist selbstlimitierend, aber erst nach Stunden. Zweitens wird die Narkose oder eine ausreichende Sedierung fortgeführt. Wachheit unter fortbestehender Lähmung ist die eigentliche Schädigung dieser Komplikation und vollständig vermeidbar. Drittens wird quantitativ gemessen: Nur die Relaxometrie zeigt Tiefe und Verlauf der Blockade, und nur sie erkennt den Übergang einer depolarisierenden in eine Blockade mit Ermüdungsverhalten, die nach hoher Gesamtdosis oder bei vermindertem Enzym auftritt. Die europäische Leitlinie verlangt ohnehin, bis zu einem Quotienten von mindestens 0,9 zu messen.⁶ Viertens wird kein Sugammadex gegeben: Es umschließt ausschließlich Aminosteroide wie Rocuronium und Vecuronium und hat auf Succinylcholin und Mivacurium keine Wirkung.⁶ Eine vermeintliche Antagonisierung ohne Kenntnis des verwendeten Relaxans ist ein gefährlicher Fehler, weil sie Zeit kostet und falsche Sicherheit erzeugt. Auch Neostigmin ist hier keine Lösung: Es hemmt das Enzym zusätzlich und kann die Blockade verlängern. Fünftens folgt nach der Erholung die Abklärung.

Zur Abklärung gehören die Bestimmung der Enzymaktivität und der Dibucainzahl mit ausreichendem Abstand zur Akutsituation, ein verständlicher schriftlicher Befund, ein Anästhesieausweis für den Patienten und das Angebot, Blutsverwandte untersuchen zu lassen. Der Ausweis erfüllt seinen Zweck nur, wenn er die Substanzen benennt, die vermieden werden sollen, und nicht bloß eine „Unverträglichkeit“ vermerkt. Fehlt diese Nachsorge, wiederholt sich die Situation bei der nächsten Narkose, und dann womöglich ohne die Möglichkeit, stundenlang nachzubeatmen. Der Verlauf einer solchen Narkose mit allen Verzweigungen ist im Fall „Die schnelle Einleitung“ nachzuspielen.

Die maligne Hyperthermie ist die bekannteste pharmakogenetische Erkrankung der Anästhesie und zugleich das Musterbeispiel dafür, dass eine Genvariante ohne den auslösenden Wirkstoff folgenlos bleibt. Betroffene sind im Alltag gesund. Erst volatile Anästhetika oder Succinylcholin lösen eine unkontrollierte Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum aus, und daraus entsteht ein Hypermetabolismus des Skelettmuskels mit steigender Kohlendioxidproduktion, Tachykardie, Rigor, Azidose, Hyperkaliämie, Rhabdomyolyse und erst spät mit Fieber.

RYR1, CACNA1S und STAC3

Die Anlage wird autosomal dominant vererbt und ist überwiegend an Varianten im Gen RYR1 gebunden, das den Calciumkanal des sarkoplasmatischen Retikulums kodiert; seltener sind Varianten in CACNA1S und STAC3 beteiligt, die zur elektromechanischen Kopplung gehören. Der europäische Konsens zur Anästhesie bei neuromuskulären Erkrankungen hält fest, dass bei RYR1-assoziierten Myopathien volatile Anästhetika und Succinylcholin streng kontraindiziert sind, sofern die Variante nicht als gutartig eingestuft ist, und dass bei Varianten in CACNA1S oder STAC3 vor der Gabe volatiler Anästhetika ein spezialisiertes Zentrum beraten soll; im Notfall gelten beide Substanzen als kontraindiziert.¹¹ Zwei Einschränkungen sind prüfungsrelevant und klinisch wichtig. Nicht jede gefundene Variante ist krankheitsverursachend, weshalb Varianten nach festgelegten Kriterien bewertet werden. Und ein unauffälliger Gentest schließt eine Anlage bei überzeugender Vorgeschichte nicht aus, weil nicht alle verursachenden Varianten bekannt sind. Die Abgrenzung der malignen Hyperthermie von der anästhesieinduzierten Rhabdomyolyse bei Dystrophinopathien und von der Hochregulation der Acetylcholinrezeptoren steht in der Lerneinheit Neuromuskuläre Erkrankungen.

Die Krise: Vorgehen nach der europäischen Leitlinie

Die aktuelle Fassung der Krisenleitlinie der European Malignant Hyperthermia Group stammt von 2024 und wurde 2025 veröffentlicht.¹² Sie nennt als frühe Zeichen eine unangemessen hohe Kohlendioxidproduktion und einen erhöhten Sauerstoffverbrauch, eine unangemessene Steigerung der Herzfrequenz, Herzrhythmusstörungen, Masseterspasmus und generalisierten Rigor; Hyperkaliämie, rascher Anstieg der Körperkerntemperatur und stark erhöhte Kreatinkinase gelten als späte Zeichen.¹² Beim Verdacht gilt: alle Trigger beenden, mit dem zwei- bis dreifachen Atemminutenvolumen und 100 % Sauerstoff bei hohem Fluss beatmen, auf eine intravenöse Anästhesie wechseln, den Verdampfer entfernen und keine Zeit mit dem Wechsel von Schlauchsystem oder Narkosegerät verlieren sowie, falls verfügbar, Aktivkohlefilter in den inspiratorischen und den exspiratorischen Schenkel einsetzen.¹² Dantrolen wird mit 2 bis 2,5 mg/kg nach tatsächlichem Körpergewicht gegeben, höchstens 300 mg je Einzeldosis, und die Initialdosis wird alle 10 Minuten wiederholt; die Gesamtdosis von 10 mg/kg muss gegebenenfalls überschritten werden, wobei dann die Differenzialdiagnosen erneut zu bedenken sind.¹²

Zur symptomatischen Behandlung nennt die Leitlinie 2 000 bis 3 000 ml gekühlte Kristalloide mit 4 bis 8 °C und das Beenden der Kühlung unterhalb von 38,5 °C, bei Hyperkaliämie die Kombination aus Insulin und Glukose, Calciumchlorid, Beta-2-Agonisten und bei Refraktärität die Dialyse, bei einem pH unter 7,2 einen Puffer sowie bei Rhythmusstörungen Amiodaron, Magnesium oder Betablocker. Überwacht wird mindestens 24 Stunden auf einer Intensiv- oder Überwachungsstation, und der Fall wird mit einem spezialisierten Zentrum besprochen.¹² Die Führung des Teams, die Organisation des Auflösens der Dantrolenflaschen und die typischen Fallstricke der ersten zehn Minuten sind im Fall „Das CO₂ steigt“ und in der Lerneinheit Intraoperative Komplikationsprävention geübt. Eine genetische Abklärung hat in der Krise keinen Platz; sie folgt später.

Die geplante Narkose bei bekannter oder vermuteter Anlage

Die Vorbereitung einer triggerfreien Narkose ist etwas anderes als die Behandlung einer Krise, und sie ist gut standardisierbar. Nach der Empfehlung der European Malignant Hyperthermia Group wird der Verdampfer entfernt, das Schlauchsystem einschließlich Beatmungsbeutel und der Atemkalk werden gegen unbenutztes Material gewechselt, und das Gerät wird nach Herstellerangabe gespült; diese Angaben unterscheiden sich stark und können zwei Stunden und mehr betragen. Steht diese Zeit nicht zur Verfügung, können nach einer Spülung von 90 Sekunden mit maximalem Sauerstofffluss Aktivkohlefilter eingesetzt werden, und zwar in den inspiratorischen und den exspiratorischen Schenkel.¹³ Ein eigens für triggerfreie Narkosen vorgehaltenes Gerät, das nie mit volatilen Anästhetika betrieben wurde, ist die einfachste Lösung, wo sie möglich ist. Die europäische Konsensusleitlinie zum perioperativen Vorgehen bei bekannter oder vermuteter Anlage fasst diese und die weiteren organisatorischen Anforderungen zusammen.¹⁴

Sicher sind alle intravenösen Anästhetika, Opioide, Benzodiazepine, nichtdepolarisierende Relaxanzien, Lokalanästhetika und Lachgas; triggernd sind ausschließlich die volatilen Anästhetika und Succinylcholin (Lehrbuchwissen). Regionalverfahren sind deshalb nicht verboten, sondern oft die elegante Lösung. Dantrolen muss verfügbar sein, die Körpertemperatur und das endtidale Kohlendioxid werden kontinuierlich überwacht, und die postoperative Überwachungsdauer richtet sich nach Eingriff und Verlauf. Eine Anlage zur malignen Hyperthermie ist damit kein Grund, eine Operation zu verschieben; sie ist ein Grund, die Narkose anders vorzubereiten.

Diagnostik nach der Krise

Nach einer Verdachtsreaktion wird die Anlage in einem spezialisierten Zentrum abgeklärt. Der Referenzstandard ist der In-vitro-Kontrakturtest an frisch entnommenem Muskelgewebe, dessen Durchführung und Bewertung die European Malignant Hyperthermia Group in einer eigenen Leitlinie festgelegt hat.¹⁵ Ergänzend wird genetisch untersucht. Die Reihenfolge ist dabei nicht beliebig: Wird bei der Indexperson eine als krankheitsverursachend bewertete Variante gefunden, können Blutsverwandte allein genetisch untersucht werden, und nur bei negativem Ergebnis ist bei ihnen zusätzlich der Kontrakturtest nötig. Bis zur Klärung werden Blutsverwandte wie anfällig behandelt und erhalten eine triggerfreie Narkose.¹¹ Zur Versorgung gehören ein verständlicher Befund, ein Ausweis, der die zu vermeidenden Substanzen benennt, und ein Gespräch über die Bedeutung für die Familie.

Merksätze

• Zuerst fragen: verändert die Interaktion die Konzentration oder die Antwort? Danach richtet sich die Maßnahme.
• Hemmung wirkt sofort, Induktion braucht Tage und wirkt nach dem Absetzen tagelang nach.
• Beim Prodrug kehrt sich die Richtung um: Hemmung bedeutet Wirkverlust, nicht Überdosierung.
• Ein starker Hemmer macht aus jedem Genotyp funktionell einen langsamen Metabolisierer.²
• Codein und Tramadol nutzen denselben Weg: Versagt der eine, ist der andere keine Alternative.⁸
• Verdrängung aus der Eiweißbindung erklärt selten eine Interaktion; suchen Sie nach der Enzymhemmung.³
• Tramadol, Pethidin, Methylenblau und Linezolid nicht mit serotonerger Dauermedikation kombinieren.
• Verlängerte Blockade nach Succinylcholin oder Mivacurium: beatmen, sedieren, messen. Sugammadex wirkt nicht.⁶
• Dantrolen 2 bis 2,5 mg/kg nach tatsächlichem Gewicht, höchstens 300 mg je Einzeldosis, Wiederholung alle 10 Minuten.¹²
• Triggerfrei vorbereiten heißt: Verdampfer weg, System und Kalk neu, spülen, notfalls Aktivkohlefilter in beide Schenkel.¹³

Aufgaben